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CRISPR pourrait causer le cancer

Un nouvel obstacle sérieux pour CRISPR : deux études montrent que les cellules éditées pourraient causer le cancer

La modification des génomes avec CRISPR-Cas9 pourrait augmenter le risque que les cellules altérées, destinées à traiter la maladie, déclenchent le cancer, selon deux études publiées lundi – un changeur de jeu potentiel pour les entreprises développant des thérapies basées sur CRISPR. Les experts prennent au sérieux la découverte du risque de cancer.

Dans les études publiées dans Nature Medicine, les scientifiques ont constaté que les cellules dont les génomes sont édités avec succès par CRISPR-Cas9 ont le potentiel d’ensemencer des tumeurs à l’intérieur d’un patient. Selon des chercheurs de l’Institut suédois Karolinska et, séparément, de Novartis, cela pourrait faire craindre des bombes à retardement pour certaines cellules CRISPR.

Les deux études se concentrent sur le gène p53, connu pour jouer un rôle majeur dans la prévention des tumeurs en détruisant des cellules avec de l’ADN endommagé. Selon des recherches antérieures, la plupart des tumeurs humaines ne peuvent tout simplement pas se former si p53 fonctionne correctement.

Malheureusement, p53 est aussi une sorte de défense naturelle contre les modifications du génome faites par CRISPR-Cas9. Lorsque les chercheurs utilisent CRISPR-Cas9 pour couper et remplacer un peu d’ADN, p53 passe à l’action, provoquant l’auto-destruction des cellules éditées. Cela rend l’édition CRISPR essentiellement théorique, ce qui pourrait expliquer pourquoi CRISPR n’est pas très efficace. Cela pourrait signifier que la cellule p53 ne fonctionne pas comme elle le devrait. Et une p53 dysfonctionnel peut être précurseur d’un grand nombre de cancers, tels que ceux dans les ovaires, le côlon et le rectum, et l’œsophage.

« En choisissant des cellules qui ont réparé avec succès le gène endommagé que nous avions l’intention de corriger, nous pourrions par inadvertance également choisir des cellules sans p53 fonctionnelle », a déclaré Emma Haapaniemi, l’une des auteurs de l’étude de Karolinska dans un communiqué de presse. « Si elles sont transplantées chez un patient, comme en thérapie génique pour des maladies héréditaires, de telles cellules pourraient donner naissance à un cancer, ce qui soulève des inquiétudes quant à l’innocuité des thérapies géniques basées sur CRISPR. »

Premièrement, il s’agit d’études très précoces présentant des « résultats préliminaires », comme l’a expliqué le biochimiste Bernhard Schmierer, co-dirigeant de l’étude Karolinska. « On ne sait pas si les résultats se traduisent en cellules réellement utilisées dans les études cliniques actuelles », a-t-il ajouté.

Deuxièmement, les études se concentrent sur un seul type de vérification CRISPR : remplacer l’ADN pathogène par un ADN sain (correction génétique) en utilisant CRISPR-Cas9. Alors que Cas9 est l’enzyme CRISPR la plus connue, il y en a d’autres – Cpf1, par exemple – et nous ne savons pas encore si elles causeraient les mêmes problèmes avec p53.

Nous pouvons également utiliser CRISPR pour éliminer simplement l’ADN pathogène sans le remplacer (modification du gène). Ce type d’édition peut rester valable même lorsque p53 est fonctionnel, a noté Haapaniemi. C’est le type de changement génétique au centre d’un certain nombre de projets CRISPR de haut niveau : les essais de CRISPR Therapeutics sur la drépanocytose et la thalassémie, les recherches d’Editas Medicine sur la cécité et les recherches sur les lymphocytes T de l’Université de Pennsylvanie – le premier essai de CRISPR chez l’homme aux États-Unis.

Les auteurs des deux nouvelles études admettent que leur recherche ne signifie pas que CRISPR-Cas9 est mauvais ou dangereux. Nous devons juste procéder avec prudence.

Malheureusement, les détails les plus subtils de ces études semblent perdus pour les détenteurs des cordons de la bourse – un certain nombre de sociétés axées sur CRISPR ont vu leurs actions chuter après la publication des études.

Haapaniemi, E et al.CRISPR/Cas9-genome editing induces a p53-mediated DNA damage response. Nature Medicine; 11 June 2018; DOI: 10.1038/s41591-018-0049-z
STAT, Karolinska, University of Cambridge

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