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Contrôler CRISPR : des chercheurs auraient trouvé un interrupteur

Credit: Rauch / Cell

Credit: Rauch / Cell

En tant que tel, CRISPR est un outil plutôt impressionnant permettant de lire et de modifier des séquences génétiques. C’est d’ailleurs la méthode actuelle la plus précise dont nous disposons dans le domaine de la manipulation génétique. Des travaux tels que ceux récemment menés par l’UC Berkeley nous permettent d’affiner le système CRISPR-Cas9. Une nouvelle étude publiée dans Cell, réalisée par UC San Francisco (UCSF) nous offre l’opportunité de gérer l’un des principaux problèmes que pose l’utilisation de CRISPR-Cas9.

Des chercheurs ont découvert un moyen « de désactiver » ce système de modification génétique en utilisant des protéines récemment identifiées au laboratoire de Joseph Bondy-Denomy du UCSF’s Department of Microbiology and Immunology. Ces protéines anti-CRISPR pourraient au final améliorer la sécurité et la précision des applications déjà très précises de CRISPR, et les chercheurs se sont appuyés sur une incroyable petite ruse pour les découvrir.

« Aussi simplement que la technologie CRISPR s’est développée à partir des systèmes naturels antiviraux des bactéries, nous pouvons utiliser à nos fins les protéines anti-CRISPR que les virus ont façonné afin de contourner ces défenses bactériennes, » explique le leader de l’étude, Benjamin Raunch. Pour ses travaux, l’équipe cherchait des souches bactériennes qui avaient été infectées par un virus connu. Ils sont partis du postulat que si ces souches existaient, c’était la preuve que Cas9 dans ces bactéries présentaient un dysfonctionnement.

D’après Bondy-Denomy, « Cas9 n’est pas très futée ». « Elle n’est pas capable de s’abstenir de couper l’ADN de sa bactérie si elle est programmée pour le faire. Nous avons donc cherché des souches bactériennes dans lesquelles le système CRISPR-Cas9 pouvait avoir pris pour cible son propre génome : le fait que les cellules ne s’autodétruisent pas était la preuve que tout le système CRISPR était désactivé. »

Après avoir examiné près de 300 souches de Listeria en utilisant l’approche bioinformatique de Raunch, l’équipe a repéré trois souches qui soutenaient cette hypothèse. A partir de ces dernières, ils ont isolé quatre protéines anti-CRISPR distinctes, et parmi ces quatre souches, les tests ont montré que deux (surnommées AcrIIA2 et AcrIIA4) avaient pour rôle d’inhiber la capacité de SpyCas9 à cibler des génomes spécifiques.

« Ces formes naturelles d’anti-CRISPR visant exclusivement Cas9 présentent des dispositifs pouvant être utilisés pour réguler les activités d’ingénierie génomique dont est capable CRISPR-Cas9 » affirment les chercheurs. Ils sont convaincus qu’avec ces protéines, il est possible d’éviter des modifications imprévues ou hors-cibles en conservant la machinerie de CRISPR active dans l’organisme.

Bien entendu, la prochaine étape consiste à observer comment ces protéines agissent dans les cellules humaines. « Nous voulons également comprendre exactement comment les protéines inhibitrices bloquent les capacités de ciblage de gène de Cas9, et continuer de chercher d’autres inhibiteurs plus efficaces de CRISPR dans d’autres bactéries » explique Raunch.

Enfin, cet interrupteur (“off-switch”) de CRISPR pourrait s’avérer aussi important que le système en lui-même. « Les chercheurs et le public se préoccupent raisonnablement des applications potentiellement dangereuses de CRISPR » reconnaît Bondy-Denomy. « Ces inhibiteurs fournissent un mécanisme permettant de bloquer les applications néfastes ou hors contrôle de CRISPR, rendant ce système plus sûr pour étudier toutes les pistes qu’offre cette technologie pour aider les gens ».

traduction Virginie Bouetel

Phys.org, Cell

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