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Une note d’avertissement pour les amateurs de CRISPR

Quelques mises en garde sur la révolution CRISPR sont sorties de l’American Society of Hematology la semaine dernière à Washington.

Le point le plus litigieux implique le danger des effets hors cible, qui se produisent lorsque CRISPR ne modifie pas la cible visée, mais une région différente du génome total. En théorie, cela pourrait provoquer des effets néfastes, y compris le cancer (si, par exemple, CRISPR désactive un gène suppresseur de tumeur).

De nombreux chercheurs, y compris ceux qui prévoient des essais cliniques, utilisent « dans les méthodes in silico » — des algorithmes basés sur la biologie computationnelle pour prédire quelles régions du génome sont assez similaires à la région ciblée. Malheureusement, « l’algorithme manque un bon nombre d’entre eux, » a déclaré le Dr J. Keith Joung du Massachusetts General Hospital. « Ils ne sont pas vraiment très bons pour prédire où il y aura des effets hors cible, » dit Joung, qui est co-fondateurs de Editas Medecine et a des intérêts financiers dans d’autres entreprises biotechnologiques.

Une autre raison de s’inquiéter : les génomes de deux individus sont identiques. Donc même si la plupart des patients n’ont aucun ADN qui pourrait emmener CRISPR loin de sa cible, certains patients sont très susceptibles d’avoir ces séquences, grâce à des mutations aléatoires.

Les amateurs de CRISPR ont-ils leur tête dans le sable sur la sécurité de la modification génétique ?

Tandis que les 150 experts de l’industrie, du milieu universitaire, les National Institutes of Health et la Food and Drug Administration ont été optimistes sur la possibilité d’utiliser l’édition de génome pour traiter et guérir la drépanocytose, la leucémie, le VIH/SIDA et d’autres troubles sanguins, une préoccupation émergente que certains enthousiastes CRISPR-ers ne tiennent pas compte des preuves croissantes que CRISPR seraient susceptibles de modifier par inadvertance des régions du génome autres que celles prévues.

« Dans les premiers jours de ce domaine, les algorithmes ont été générés pour prédire les effets hors cible et [faits] disponibles sur le web, » a déclaré Joung. D’autres recherches ont montré, cependant, que ces algorithmes, y compris celui du MIT et un autre appelé E-CRISP , « ont manqué un bon nombre » d’effets hors cible. « Ces outils sont utilisés dans beaucoup de documents, mais ils ne sont vraiment pas très bons pour prédire où il y aura des effets hors cible, » dit-il. « Nous pensons que nous pouvons obtenir des effets hors cible à moins de 1 %, mais nous devons faire mieux, » surtout si la modification du génome doit être utilisée sans danger pour traiter les patients.

Les effets hors cible se produisent à cause de la façon dont CRISPR fonctionne. Il comporte deux parties. RNA makes a beeline for the site in a genome specified by the RNA’s string of nucleotides, and an enzyme cuts the genome there. Trouble is, more than one site in a genome can have the same string of nucleotides. Scientists might address CRISPR to the genome version of 123 Main Street, aiming for 123 Main on chromosome 9, only to find CRISPR has instead gone to 123 Main on chromosome 14.

À titre d’exemple, Joung a montré, que CRISPR est censé modifier un gène appelé VEGFA (qui stimule la production des vaisseaux sanguins, y compris ceux utilisés par des tumeurs cancéreuses) sur le chromosome 6. Mais, les études montrent, que CRISPR peut également frapper des gènes sur pratiquement chacun des 22 autres chromosomes humains. Il en va de même pour les CRISPRs qui visent d’autres gènes. Bien que chaque CRISPR à zéro à une dizaine de sites hors-cible « connu »  (où « connu » des moyens prévus par ces algorithmes basés sur le web), Joung dit, qu’il peut y avoir jusqu’à 150 « nouveaux » sites hors-cible, les chercheurs n’avaient aucune idée que ces erreurs étaient possibles.

Une des raisons de s’inquiéter des effets hors-cible est que l’édition de génome peut désactiver un gène suppresseur de tumeur ou activer un cancérigène. Il pourrait également permettre à des morceaux de deux chromosomes différents, de se réunir, un phénomène appelé translocation, qui est la cause de la leucémie myéloïde chronique, entre autres problèmes.

Lire la suite sur STAT News

→ voir aussi : Les dangers de l’édition du génome humain pour la reproduction

L’avenir (immédiat) de CRISPR est chinois

Les chercheurs en Chine prévoient d’utiliser la technologie d’édition du génome CRISPR-cas9 chez les patients dès le mois prochain, a rapporté Nature jeudi. Comme leurs homologues américains, le groupe chinois utiliserait CRISPR pour modifier les lymphocytes T (cellules T), du système immunitaire chez les patients atteints d’un cancer. Ils cherchent à désactiver le PD-1.

Lire la suite sur STAT News

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5 Comments »

  1. Le journal du CNRS : Quelle éthique pour les ciseaux génétiques ?

    En permettant de modifier l’ADN avec une facilité déconcertante, les outils d’ingénierie génomique comme CRISPR-Cas9 ouvrent la voie à des questionnements éthiques et législatifs complexes.

    Quand l’éthique se confronte au marché

    OGM ? Thérapie innovante ? La définition des objets issus des CRISPR n’est pas encore établie. Seule certitude : « Les grandes entreprises vont breveter à tout-va le moindre gène modifié, sans que cela ne leur coûte beaucoup d’argent », indique Patrick Gaudray. Les CRISPR amplifient ainsi le débat sur la brevetabilité du vivant. « Est-ce qu’un agriculteur devra payer une firme s’il voit la mutation apparaître spontanément dans son champ ? », ironise Patrick Gaudray. Si le débat éthique est indispensable, il pâtit de pressions industrielles conséquentes. « La pression induite par la peur de perdre des parts de marché ne doit pas être un obstacle à l’évaluation éthique des applications de la méthode », écrit ainsi l’Inserm dans une saisine sur la question.

    « Nous sommes face à un modèle économique et social dans lequel les décisions sont prises en majorité par les lobbies qui ne représentent pas la société dans son ensemble », déplore Patrick Gaudray, encourageant à « un vrai débat de société intelligent autour de l’ingénierie du génome, qui intègre scientifiques, société civile, citoyens, mais sans oppositions de principe ». Des groupes de travail dirigés par deux sociétés savantes ont d’ailleurs été formés dans ce but. Carine Giovannangeli évoque, quant à elle, la mise en place d’« un cahier des charges et de standards à adapter en fonction des applications ». Concernant les CRISPR, la décision finale sera, dans tous les cas, tranchée au niveau législatif.

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