Plus tôt cette année, une source a envoyé au MIT une copie d’un manuscrit inédit décrivant la création des premiers bébés génétiquement modifiés, nés l’année dernière en Chine. Aujourd’hui, le MIT publie pour la première fois des extraits de ce manuscrit intitulé « Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance » et d’une longueur de 4 699 mots. Cet article inédit a été rédigé par He Jiankui, le biophysicien chinois qui a créé les filles jumelles éditées. Un deuxième manuscrit traite de la recherche en laboratoire sur les embryons humains et animaux.

Le texte du document sur les jumelles regorge d’affirmations expansives sur une percée médicale qui peut « contrôler l’épidémie du VIH ». Il revendique le « succès » – un mot utilisé plus d’une fois – en utilisant une « nouvelle thérapie » pour rendre les filles résistantes au VIH. Pourtant, de façon surprenante, il fait peu d’efforts pour prouver que les jumelles sont vraiment résistantes au virus. Et le texte ignore en grande partie les données figurant ailleurs dans le document, ce qui donne à penser que l’édition s’est mal déroulée.

Ils ont partagé les manuscrits non publiés avec quatre experts – un juriste, un spécialiste en FIV, un embryologiste et un spécialiste en révision génétique – et ont demandé leurs réactions. Leurs opinions étaient accablantes. He Jiankui a ignoré les normes éthiques et scientifiques en créant les jumelles Lulu et Nana, dont les gènes ont été modifiés.

Les principales affirmations que lui et son équipe ont faites ne sont pas appuyées par les données ; les parents des bébés ont peut-être subi des pressions pour accepter de participer à l’expérience ; les bienfaits médicaux supposés sont, au mieux, douteux ; et les chercheurs ont créé des êtres humains vivants avant de bien comprendre les effets des modifications qu’ils avaient apportées.

Parce que ces documents se rapportent à l’une des questions d’intérêt public les plus importantes de tous les temps – la capacité de changer l’hérédité humaine par la technologie – le MIT présente des extraits du manuscrit des « Jumelles » et certains commentaires des experts, ainsi que les questions qui en sont soulevées. Les 13 extraits sont présentés dans l’ordre dans lequel ils apparaissent dans le journal.

Pour comprendre pourquoi les manuscrits sont restés inédits jusqu’à présent, lisez l’article d’accompagnement sur les tentatives de He Jiankui pour les faire paraître dans des revues scientifiques. Pour plaider en faveur de la publication de leur contenu, lisez l’éditorial de Kiran Musunuru, spécialiste de l’édition génétique à l’Université de Pennsylvanie, qui affirme que les données chinoises montrent que l’édition génétique pour la reproduction est dangereuse et prématurée.

1. Pourquoi les médecins ne sont-ils pas parmi les auteurs du journal ?

Le manuscrit commence par une liste des auteurs – 10 d’entre eux, la plupart provenant du laboratoire de He Jiankui à la Southern University of Science and Technology, mais aussi de Hua Bai, directeur d’un réseau de soutien contre le sida, qui a aidé à recruter des couples, et de Michael Deem, un biophysicien américain dont le rôle est en cours de révision par Rice University.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui.
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C’est un petit nombre de personnes pour un projet aussi important, et l’une des raisons est que certains noms manquent, notamment les médecins spécialisés en fertilité qui ont traité les patients et l’obstétricien qui a accouché. Les cacher peut être une tentative d’obscurcir l’identité des patients. Cependant, il n’est pas clair non plus si ces médecins ont compris ou non qu’ils aidaient à créer les premiers bébés génétiquement modifiés.

Pour certains, la question de savoir si le manuscrit est digne de confiance se pose immédiatement.

— Hank Greely, professeur de droit, Université de Stanford : Nous n’avons aucune preuve indépendante, ou presque, pour quoi que ce soit rapporté dans ce document. Bien que je crois que les bébés ont probablement été modifiés par l’édition de l’ADN et qu’ils sont nés, il y a très peu de preuves pour cela. Compte tenu des circonstances de cette affaire, je ne suis pas disposé à accorder à He Jiankui la présomption d’honnêteté habituelle.

2. Les données des chercheurs ne corroborent pas leurs revendications principales

Le résumé, ou le sommaire, expose l’objectif du projet – générer des humains résistant au VIH – et les principaux résultats. Il est indiqué que l’équipe était « capable » de « reproduire » une mutation connue d’un gène appelé CCR5. Le faible pourcentage de personnes nées naturellement avec cette mutation, appelée CCR5 delta 32, peut être immunisé contre l’infection par le VIH.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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Mais le sommaire va bien au-delà de ce que les données contenues dans le document peuvent appuyer. Plus précisément, comme nous le verrons plus loin, l’équipe n’a pas reproduit la mutation connue. Ils ont plutôt créé de nouvelles mutations, qui pourraient conduire à une résistance au VIH, mais pas nécessairement. Ils n’ont jamais fait de vérification pour le prouver, d’après le journal.

– Kyodor Urnov, scientifique en édition du génome, Innovative Genomics Institute, University of California, Berkeley : L’affirmation selon laquelle ils ont reproduit la variante prédominante du CCR5 est une fausse représentation flagrante des données réelles et ne peut être décrite que par un seul terme : un mensonge délibéré. L’étude montre que l’équipe de recherche n’a pas réussi à reproduire la variante prédominante du CCR5. L’affirmation selon laquelle l’édition d’embryons aidera des millions de personnes est à la fois délirante et scandaleuse, et revient à dire que le moonwalk de 1969  » apporte de l’espoir à des millions d’êtres humains qui cherchent à vivre sur la Lune « .

– Rita Vassena, directrice scientifique, Eugin Group : En abordant ce document, j’espérais voir une approche réfléchie et consciente de la modification génétique des embryons humains. Malheureusement, il s’agit plutôt d’une expérience à la recherche d’un but, d’une tentative de trouver une raison valable d’utiliser à tout prix la technologie CRISPR/Cas9 sur des embryons humains, plutôt que d’une approche consciencieuse, réfléchie et progressive de la modification du génome humain pour les générations à venir. Comme l’indique le consensus scientifique actuel, l’utilisation de CRISPR/Cas9 sur des embryons humains destinés à donner naissance dans le cadre d’une grossesse est, à ce stade, injustifiée et inutile, et ne devrait pas être poursuivie.

3. Les embryons génétiquement modifiés ne permettront pas de maîtriser le VIH, en particulier dans les pays les plus touchés.

C’est à la fin du résumé et au début du texte principal que les auteurs justifient leur recherche. Ils suggèrent que la modification génétique des bébés pourrait sauver des millions de personnes de l’infection par le VIH. Nos commentateurs qualifient cette affirmation de « grotesque » et « ridicule », et soulignent que même si la méthode CRISPR fonctionne pour créer des personnes résistantes au VIH, il est peu probable qu’elle soit pratique dans les endroits où le VIH est endémique, comme dans le sud de l’Afrique.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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-Rita Vassena : Ce travail offre peu de justifications pour l’édition et le transfert subséquent d’embryons humains en vue de générer une grossesse. L’idée que l’édition d’embryons dérivés puisse un jour « contrôler l’épidémie du VIH », comme le prétendent les auteurs, est grotesque. Il a été démontré que les initiatives de santé publique, l’éducation et l’accès généralisé aux médicaments antiviraux permettent de contrôler l’épidémie de VIH.

– Hank Greely : Qu’il s’agisse d’un moyen plausible de « contrôler l’épidémie du VIH » semble ridicule. Si tous les bébés du monde recevaient cette variation (au-delà de l’improbable), elle commencerait à avoir une incidence considérable sur l’infection par le VIH dans 20 à 30 ans, et nous aurions alors de bien meilleures méthodes pour enrayer l’épidémie ainsi que des méthodes existantes qui ont considérablement, sinon suffisamment ralenti, cette évolution. L’augmentation de 64 % du nombre d’infections en Chine (si c’est vrai) part d’un niveau très bas. Le taux d’infection au VIH en Chine est nettement inférieur à celui des pays occidentaux. La situation dans certains pays en développement reste plus grave. Mais que cette réponse de haute technologie soit susceptible d’être utile dans ces pays n’est pas plausible.

4. Les parents auraient pu vouloir participer pour de mauvaises raisons

Contrairement à certaines interprétations, le but de l’utilisation de CRISPR sur l’ADN des bébés n’était pas de les empêcher de contracter le VIH de leur père, qui était infecté. Comme le décrit l’article, ce résultat a été obtenu par le lavage du sperme, une technique bien établie. Au lieu de cela, le but du montage était de donner aux enfants l’immunité contre le VIH plus tard dans leur vie. Ainsi, l’expérience n’a pas procuré d’avantages médicaux clairs et immédiats, ni aux parents ni aux enfants. Pourquoi le couple était-il d’accord ? L’une des raisons peut avoir été l’accès à un traitement contre l’infertilité.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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– Rita Vassena : Je trouve inquiétant que le mari du couple qui a proposé cette révision expérimentale du génome soit séropositif pour le VIH, car on peut imaginer la pression émotionnelle inutile qui pèse sur le couple pour qu’il accepte une procédure qui n’améliore pas la santé du patient et de ses enfants, mais qui comporte un risque potentiel de conséquences négatives. Il faut se rappeler que l’infection par le VIH ne se transmet pas de génération en génération comme une maladie génétique ; l’embryon doit « attraper » l’infection. Pour cette raison, des mesures préventives telles que le contrôle de la charge virale du patient avec des médicaments appropriés et une manipulation soigneuse des gamètes pendant la FIV peuvent éviter très efficacement la contagion. Les techniques actuelles de procréation assistée assurent une procréation sûre pour les hommes et les femmes séropositifs, évitant à la fois la transmission horizontale (entre partenaires) et verticale (entre parents et embryons/foetus), ce qui rend inutile la modification des embryons dans ces cas. En fait, le couple participant à l’expérience a subi de telles procédures de ARV, consistant dans ce cas en un lavage prolongé du sperme pour éliminer tout le liquide séminal, qui peut héberger le VIH. Le lavage prolongé du sperme est utilisé depuis près de deux décennies dans les laboratoires de FIV du monde entier et chez des milliers de patients ; d’après notre expérience et celle d’autres, il est sûr pour les parents et leurs futurs enfants et n’implique pas de manipulation invasive des embryons.

– Jeanne O’Brien, endocrinologue reproductive, Shady Grove Fertility : Le fait d’être séropositif en Chine entraîne une stigmatisation sociale importante. Malgré d’intenses obligations familiales et sociétales d’avoir un enfant, les patients séropositifs n’ont pas accès au traitement de l’infertilité. Le contexte social dans lequel l’étude clinique a été menée est problématique et vise un groupe de patients vulnérables. L’étude a-t-elle fourni un traitement génétique pour un problème social ? Ce couple était-il libre de toute contrainte indue ?

5. Les modifications génétiques n’étaient pas les mêmes que les mutations qui confèrent une résistance naturelle au VIH.

Ici, les chercheurs décrivent les changements que CRISPR a réellement apportés aux jumelles. Ils ont prélevé quelques cellules des embryons de FIV pour examiner leur ADN et ont constaté que les modifications visant à désactiver le gène CCR5 s’étaient bien installées.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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Mais s’ils « s’attendent » à ce que ces modifications confèrent une résistance au VIH en annulant l’activité du gène, ils ne peuvent en être certains, car elles sont « similaires » mais non identiques à la mutation CCR5 delta 32, qui se produit dans la nature. De plus, un seul des embryons avait des modifications aux deux copies du gène CCR5 (une de chaque parent) ; l’autre n’en avait qu’une modifiée, donnant au mieux une résistance partielle au VIH.

– Hank Greely : « Avec succès », c’est louche ici. Aucun des embryons n’a obtenu la délétion de 32 paires de bases du CCR5 qui est connue chez des millions d’humains. Au lieu de cela, les embryons/bébés éventuels ont obtenu de nouvelles variations, dont les effets ne sont pas clairs. De plus, que signifie  » résistance partielle  » au VIH ? Partiel comment ? Et était-ce suffisant pour justifier le transfert de l’embryon, avec un gène CCR5 jamais vu chez l’homme, dans un utérus pour une éventuelle naissance ?

6. Il aurait pu y avoir d’autres modifications CRISPR indésirables

CRISPR n’est pas un outil parfait. Essayer de modifier un gène peut parfois créer d’autres changements involontaires ailleurs dans le génome. Ici, l’équipe discute de sa recherche de telles modifications indésirables, appelées mutations «hors cible», et dit qu’elle n’en a trouvé qu’une seule.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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La recherche était toutefois incomplète et le manuscrit passe également sous silence un point clé : les cellules prélevées sur les embryons au stade précoce pour les tester n’ont donc pas réellement contribué aux corps des jumelles. Les cellules restantes, celles qui se multiplieraient et se développeraient pour devenir les jumelles, auraient pu aussi avoir des effets hors cible, mais il n’y aurait eu aucun moyen de le savoir avant le début de la grossesse.

— Fyodor Urnov : Une fausse représentation flagrante des données réelles qui, encore une fois, ne peut être décrite que comme un mensonge flagrant. Il est techniquement impossible de déterminer si un embryon édité « n’a montré aucune mutation hors cible » sans détruire cet embryon en inspectant chacune de ses cellules. Il s’agit d’un problème clé pour l’ensemble du domaine de l’édition d’embryons, celui que les auteurs balaient ici sous le tapis.

7. Les médecins traitant le couple ne savaient peut-être pas ce qui se passait

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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Les reportages de divers quotidiens, dont le Wall Street Journal, ont accusé l’équipe de He d’avoir trompé des médecins en échangeant des échantillons de sang et de ne pas avoir tous su qu’ils étaient impliqués dans la création d’enfants génétiquement modifiés. Si c’est vrai, c’est un problème, puisque c’est le devoir des médecins de faire ce qui est dans le meilleur intérêt du patient.

—Jeanne O’Brien : La procédure de FIV décrite suit les mêmes étapes et chronologie, que CRISPR soit utilisé ou non pour l’édition du génome. Les médecins chinois qui ont pratiqué la FIV ignoraient peut-être le statut VIH du père ou que les embryons étaient génétiquement modifiés. He Jiankui n’aurait eu besoin que d’un embryologiste disposé à injecter CRISPR au moment de l’insémination. Ses commentaires font apparaître que les médecins qui ont pratiqué la FIV n’ont pas été impliqués dans la décision ultérieure concernant les embryons à sélectionner pour le transfert. Il s’agit d’un signal d’alarme pour les médecins impliqués dans la FIV : la science et la technologie continueront de progresser, et les couples désespérés infertiles peuvent ignorer les inconnues ou croire que la technologie est sûre. Une fois que nous, les médecins de l’infertilité, transférons sciemment un embryon avec une modification de la lignée germinale, nous confirmons essentiellement la sécurité de la modification pour les parents et le futur enfant. Est-il alors possible de le savoir ?

8. Le manuscrit fait une fausse représentation de la date de naissance des bébés.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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À ce jour, plusieurs reportages dans les médias et des personnes au courant de la recherche ont établi que les jumelles sont nées en octobre, et non en novembre. Pourquoi l’équipe d’He a inclus une fausse date ? C’était peut-être pour protéger l’anonymat des patients et de leurs jumelles. Dans un pays de la taille de la Chine, il pourrait y avoir plus de dix mille paires de jumeaux nés chaque mois. La date falsifiée peut avoir été une tentative pour rendre leur réidentification encore plus difficile.

9. On ne sait pas s’il y a eu un examen éthique approprié

Le document comprend une discussion exceptionnellement brève sur l’éthique. Il indique que le plan de recherche a été enregistré auprès du registre chinois des essais cliniques, mais en fait, l’enregistrement public n’a eu lieu qu’après la naissance des jumelles.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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– Hank Greely : Enregistré quand ? La réponse est le 8 novembre 2018, après les naissances et très peu de temps avant leur annonce, et probablement dans le but d’augmenter le potentiel de publication. Ce n’était pas un enregistrement normal. Il y a peut-être eu une approbation déontologique-même si cet hôpital l’a refusée. Qui dit la vérité ? Je ne suis pas sûr qu’on le saura un jour. L’expression « on nous a dit » au sujet d’une évaluation éthique complète n’est pas une preuve très convaincante. L’article ne traite pas non plus de l’interdiction chinoise des services de procréation assistée pour les parents séropositifs. Il a été rapporté que d’autres hommes ont fait semblant d’être les pères pour les besoins des tests de dépistage du VIH requis. L’article ne dit pas cela. Il me semble que c’est probablement vrai et accablant. Si c’est vrai, cela signifie qu’il a fraudé le processus réglementaire chinois.

10. Les chercheurs n’ont pas testé si l’immunité VIH fonctionnait avant de créer des êtres humains vivants.

Ici, l’équipe chinoise décrit son plan de collecte de sang sur les jumelles pour voir si leurs cellules modifiées résistent vraiment au VIH. C’est quelque chose qu’ils auraient pu essayer d’apprendre à l’avance, avant de créer les filles. Avant de transférer les embryons, ils auraient pu les conserver congelés pendant qu’ils effectuaient des vérifications identiques dans des cellules de laboratoire et testaient les effets du VIH sur ces cellules.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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— Fyodor Urnov : Cette déclaration prouve que l’équipe de recherche a placé ses intérêts au-dessus de ceux du couple qui a fait don des embryons et de leurs futurs enfants. Il n’y a aucune preuve dans le manuscrit soutenant l’attente essentielle que les nouvelles formes de CCR5 seraient protectrices contre le VIH. Il était essentiel de le déterminer avant l’implantation des embryons. Ils auraient pu le faire en utilisant un test connu : introduire les mêmes modifications dans les cellules du système immunitaire en laboratoire, puis les infecter ensuite avec le VIH. Seules les cellules qui ont des variantes de CCR5 protectrices du VIH survivent. L’équipe de recherche a choisi de ne pas effectuer ce test. Au lieu de cela, ils ont fait des enfants à partir d’embryons qui avaient des formes de CCR5 dont l’impact fonctionnel était totalement incertain. Les chercheurs étaient-ils pressés? Ne s’en souciaient-ils simplement pas? Quelle que soit l’explication, cette violation flagrante des normes élémentaires d’éthique et de recherche frise le criminel.

11. Un nobeliste américain peut avoir aidé à justifier son expérience

La conclusion de l’article contient une digression inattendue qui met en avant une justification entièrement nouvelle de la recherche, qui relie le projet au cœur de l’épidémie de VIH en Afrique. C’est que de nombreux enfants non infectés de mères africaines vivant avec le VIH souffrent d’un syndrome appelé «HEU» (HIV-exposed uninfected : Exposés au VIH mais non infectés) qui les rend plus sensibles à diverses maladies infantiles. Les auteurs disent que l’édition du génome pourrait être une «nouvelle stratégie» contre l’HEU.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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Il n’y a aucune preuve pour cette idée, mais il y a quelques indices sur l’endroit où il l’a eue. Dans un courriel qu’il a envoyé le 22 novembre à Craig Mello, biologiste à l’Université du Massachusetts qui était à l’époque conseiller d’une de ses entreprises, il a remercié Mello pour ses suggestions sur le sujet et a joint à son courriel le même paragraphe ci-dessus.

Cela signifie-t-il que Mello, lauréat du prix Nobel de médecine 2006, a apporté une idée clé au document ? Mello a été informé très tôt du projet des jumelles, mais, par l’intermédiaire d’un porte-parole, il dit qu’il ne lui a jamais donné de conseils sur la façon de rédiger son article. D’après son courriel, cependant, toute interaction de ce genre ne devait pas être prise en compte. « Encore une fois, je ne dirai pas aux gens que vous savez ce qui se passe ici « , a-t-il écrit à Mello.

12. Le projet avait d’autres soutiens, mais certaines informations clés manquent

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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Le manuscrit conclut en remerciant une liste de personnes qui, selon lui, lui ont donné une rétroaction directe sur les versions préliminaires du texte ou d’autres conseils. En guise de remerciement pour la « révision » du texte, il nomme Mark Dewitt, chercheur à l’Université de Californie. Dewitt n’a pas répondu aux courriels, mais il a décrit son rôle plus tôt en disant qu’il avait mis en garde contre ce projet. William Hurlbut, éthicien à Stanford, dit qu’il lui a donné des conseils éthiques, mais qu’il ne savait pas que le scientifique chinois avait créé des enfants.

Il remercie également W.R. « Twink » Allen, spécialiste de la reproduction équine au Royaume-Uni, et Jin Zhang, ancien étudiant d’Allen, également connu sous le nom de John Zhang, qui dirige actuellement le New Hope Fertility Center à New York, l’un des plus importants des États-Unis. Selon les rapports, Zhang planifiait avec lui à la fin de l’année dernière d’ouvrir une entreprise de tourisme médical pour les bébés génétiquement modifiés.

Parmi ces noms, seul celui d’Allen n’a pas déjà été cité dans le cadre de la recherche sur le Bébé-CRISPR. Allen n’a pas répondu aux tentatives de le contacter par courriel. Zhang, qui n’a pas été franc sur son rôle, nous a dit qu’il n’était pas familier avec le manuscrit. « Je ne l’ai jamais vu », nous a-t-il dit en octobre.

La version du manuscrit des jumelles que nous avons ne contient pas deux révélations d’une importance capitale, habituellement présentes dans les articles scientifiques. Premièrement, il ne donne aucune information sur la personne qui a financé le projet ou sur les intérêts financiers que les auteurs ont dans le résultat. Il manque également une section dans laquelle la contribution scientifique de chaque auteur est détaillée. Cela signifie que le texte ne décrit pas explicitement le rôle de l’auteur non chinois Michael Deem, de l’Université Rice au Texas. La nature du rôle de Deem – en particulier toute intervention pratique auprès des patients – pourrait déterminer les pénalités que Deem, ou son université, pourrait encourir. Les avocats de Deem n’ont pas répondu aux questions, y compris une demande de copies de ses déclarations antérieures, qui visaient à minimiser son rôle dans la recherche. Rice dit que son enquête est en cours.

13. Les chercheurs n’ont pas tenu compte des preuves que les modifications génétiques n’étaient pas uniformes.

Dans les données jointes à l’article, dans ce qu’on appelle le matériel « supplémentaire », il y a des tableaux que He Jiankui a déjà montrés publiquement. Il montre des chromatogrammes, ou la lecture des séquences d’ADN trouvées dans les embryons et les tissus de naissance des jumeaux (le cordon ombilical et le placenta) lorsque son équipe a essayé de mesurer les modifications apportées au gène CCR5.

“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance,” by He Jiankui
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Certains observateurs, y compris Musunuru dans notre éditorial d’accompagnement, disent que ces données montrent clairement que les embryons sont des «mosaïques», ce qui signifie que différentes cellules de l’embryon ont été modifiées différemment. Il indique que la présence de multiples modifications est visible dans les chromatogrammes, où plusieurs lectures distinctes sont enregistrées dans des signaux qui se chevauchent à une position donnée de l’ADN.

L’implication des données est que les corps des jumelles pourraient être composés de cellules modifiées de différentes manières, ou pas du tout. Cela, souligne Musunuru, signifie que seules certaines de leurs cellules pourraient avoir des modifications génétiques résistantes au VIH ; cela signifie aussi que certaines pourraient avoir des modifications « hors cible » non détectées, ce qui pourrait causer des problèmes de santé. Le problème de la mosaïcisme était bien connu de He Jiankui pour ses expériences sur les embryons animaux. L’un des mystères du projet de recherche est la raison pour laquelle He Jianku a choisi de procéder avec des embryons qui présentaient des irrégularités de cette nature.

Dans son manuscrit, il ne résout pas le mystère. Il dit seulement: « Le gène CCR5 a été séquencé en profondeur pour tous les échantillons afin d’examiner le mosaïcisme de l’édition génétique. »» Il n’y a aucune interprétation de ce qui a été trouvé, et aucune reconnaissance que les données semblent montrer du mosaïcisme ou que c’est un problème.

— Fyodor Urnov : Ils auraient dû travailler et travailler et travailler jusqu’à ce qu’ils réduisent le mosaïcisme au plus près de zéro. Cela a complètement échoué. Ils ont quand même avancé.

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