L’immunité au Covid-19 devrait durer des années

Selon une nouvelle étude, les patients atteints de covid-19 qui se sont remis de la maladie ont encore une forte immunité contre le coronavirus huit mois après l’infection.

Le résultat est un signe encourageant que les auteurs interprètent comme signifiant que l’immunité au virus dure probablement de nombreuses années, et il devrait apaiser les craintes que le vaccin covid-19 ne nécessite des rappels répétés pour se protéger contre la maladie et enfin maîtriser la pandémie.

“Au départ, on craignait que ce virus n’induise pas beaucoup de mémoire”, explique Shane Crotty, chercheur à l’Institut d’immunologie de La Jolla en Californie et co-auteur de l’étude. “Au lieu de cela, la mémoire immunitaire semble plutôt bonne.”

L’étude, publiée le 6 janvier dans Science, a étudié des échantillons de sang de 185 hommes et femmes qui s’étaient remis de la covid-19, la plupart d’entre eux ayant contracté une infection légère, bien que 7 % aient été hospitalisés. Les chercheurs ont constaté que les anticorps dans l’organisme ont diminué modérément après huit mois, bien que les niveaux varient énormément d’un individu à l’autre. Mais le nombre de cellules T (qui tuent les cellules infectées) n’a que légèrement diminué, tandis que le nombre de cellules B (qui fabriquent les anticorps) est resté stable et a parfois augmenté de façon inexplicable.

Cela signifie que malgré la diminution des anticorps free-flowing, les composants qui peuvent relancer la production d’anticorps et coordonner une attaque contre le coronavirus restent à des niveaux assez élevés. Crotty ajoute que les mêmes mécanismes qui conduisent à la mémoire immunitaire après l’infection forment également la base de l’immunité après la vaccination, donc les mêmes tendances devraient se maintenir pour les personnes vaccinées également.

Et bien que l’immunité aux autres coronavirus n’ait pas été brillante, il est intéressant de voir ce qui se passe chez les personnes qui se sont remises du SRAS, un proche cousin du virus qui est responsable du covid-19. Une étude publiée en août a montré que les cellules T spécifiques au SRAS peuvent rester dans le sang pendant au moins 17 ans, ce qui renforce l’espoir que l’immunité contre la covid-19 puisse durer des décennies.

“L’immunité varie d’une personne à l’autre, et il est rare que des personnes ayant une faible mémoire immunitaire soient encore susceptibles d’être réinfectées“, souligne Crotty.

MIT Technology Review

Une thérapie génique pour allonger la durée de vie

Libella Gene Therapeutics prétend offrir une thérapie génique qui allongera la durée de vie pour 1 million de dollars la dose. La startup indique que deux patients ont déjà payé le traitement dans une clinique en Colombie.

Nous savons que les télomères peuvent avoir quelque chose à voir avec le vieillissement de notre corps. Dans certains tissus, une enzyme appelée télomérase agit pour reconstruire et étendre les télomères afin que les cellules puissent continuer à se diviser.

Nous ne savons pas si la télomérase protège une cellule du vieillissement ou si elle prolonge la vie d’organismes entiers. Les traitements d’extension du télomère chez la souris ont donné des résultats intrigants, mais personne ne l’a démontré chez l’humain.

Cela n’a pas freiné Libella. Il propose d’injecter aux patients des virus porteurs des instructions génétiques de la télomérase transcriptase inverse, qui intervient dans la fabrication de la télomérase.

Cet essai porte sur un traitement non prouvé et non testé qui pourrait même être nocif pour votre santé. Il se produit en dehors des États-Unis parce qu’il n’a pas été approuvé par la Food and Drug Administration. Et les experts dans le domaine ont beaucoup de questions sans réponse à ce sujet.

MIT Technology Review

D’après les auteurs de “l’Effet Télomère”, nous avons le pouvoir d’allonger notre espérance de vie

Les Etats-Unis ont officiellement commencé à utiliser CRISPR sur les humains

En juin 2016, le National Institutes of Health avait donné le feu vert à une équipe de recherche de l’Université de Pennsylvanie (UPenn) pour commencer à utiliser CRISPR sur les humains.

Lundi, un porte-parole de l’UPenn a confirmé à NPR que les chercheurs de l’institution ont officiellement commencé à utiliser CRISPR sur les humains, marquant ainsi une première nationale qui pourrait conduire à une utilisation plus répandue de la technologie dans le futur.

Le porte-parole a déclaré à NPR que l’équipe de l’UPenn avait jusqu’à présent utilisé CRISPR pour traiter deux patients atteints de cancer, l’un avec un myélome multiple et l’autre avec un sarcome. Tous deux avaient fait une rechute après les traitements habituels contre le cancer.

Premier essai clinique américain avec CRISPR sur des humains

Pour l’essai, les chercheurs ont prélevé des cellules du système immunitaire des patients, ont utilisé CRISPR pour modifier les cellules afin de cibler les tumeurs, puis les ont restituées dans le corps des patients.

“Les conclusions de cette étude seront communiquées au moment opportun par le biais d’une présentation lors d’une réunion médicale ou d’une publication évaluée par des pairs”, a déclaré un porte-parole de l’UPenn à NPR.

Il s’agit peut-être du premier essai avec CRISPR chez l’humain aux États-Unis, mais de nombreux autres essais sont déjà en cours pour déterminer si cette technologie peut traiter efficacement une variété de maladies et de troubles.

Comme l’a déclaré Fyodor Urnov, spécialiste de l’édition génétique, à NPR, “2019 est l’année où les roues d’entraînement se détachent et où le monde entier voit ce que CRISPR peut vraiment faire pour le monde dans le sens le plus positif du terme”.

NPR

La guerre post-humaniste 2 : Géopolitique du génome

La prolifération de nouveaux éléments nous pousse à prolonger notre dossier du numéro précédent, à propos des initiatives dans la modification génétique à l’international.

Actualités touchant le génome

Les CAR-T cells permettent de traiter certains cancers du sang en modifiant génétiquement les cellules du patient. Le CAR (Chimeric Antigen Receptor) est un récepteur antigénique chimérique que l’on intègre par modification génétique aux cellules immunitaires du patient (les lymphocytes T) afin qu’elles identifient et attaquent les cellules tumorales. Ce ne serait ni plus ni moins « la découverte de l’année », selon la puissante association américaine de cancérologie ASCO. Selon les premiers résultats, le taux de rémission est de 83 % pour les patients traités au CAR-T cells contre environ 15 % pour les autres enfants et adultes jusqu’à 25 ans atteints de leucémie aiguë réfractaire. Dans le cas de patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B réfractaire, une rémission complète ne toucherait que 5 à 10 % des individus traités avec une chimiothérapie conventionnelle contre 40 % de rémission complète 15 mois après le traitement par CAR-T. Les deux hôpitaux parisiens Saint-Louis et Robert-Debré seront les premiers labellisés « centres experts pour le traitement par cellules CAR-T » en Europe. Toujours en France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a délivré aux laboratoires américains, Gilead Sciences et Kite (sa filiale axée sur la thérapie cellulaire autologue T), et au groupe pharmaceutique suisse Novartis des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) de ces traitements, nécessaires avant une possible autorisation de mise sur le marché (AMM).

Le laboratoire pharmaceutique Glaxosmithkline ou GSK (l’un des plus gros au monde) a annoncé le rachat des données génétiques de 5 millions de clients au spécialiste US de l’analyse génétique 23andMe (un des plus grands fabricants de tests ADN à domicile) pour un coût de 300 M$. Ces clients ont transmis leur salive à la société pour en savoir plus sur leur ADN, leur ascendance et ainsi obtenir des rapports de santé personnalisés. GSK a racheté toutes ces informations pour leurs études pharmaceutiques. Plus de 5 millions de personnes ont envoyé un échantillon de salive en échange d’informations, notamment sur leur risque de développer un cancer du sein.

Avec la manipulation génétique, une équipe de scientifiques de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) a réussi à transférer la mémoire d’un escargot de mer à un autre, le 14 mai dernier. L’expérience, décrite dans la revue scientifique eNeuro, consiste à stimuler la mémoire des escargots grâce à une sensibilisation par faible choc électrique sur la queue. En provoquant leur réflexe défensif de contraction de la queue, les escargots « entraînés » après 24 h, contractent ce membre pendant cinquante secondes contre une seconde pour les « non entraînés ». L’ARN (acide nucléique essentiel dans le transport du message génétique et la synthèse des protéines) du système nerveux des escargots entraînés est ensuite extrait pour l’injecter dans les spécimens non entraînés. Vingt-quatre heures plus tard, ces derniers avaient le même réflexe de défense que les escargots ayant subi des chocs électriques. À terme, les chercheurs espèrent transférer la mémoire d’un humain à un autre. Une expérience qui fait penser à celle réalisée fin 2017, où le collectif OpenWorms avait entrepris d’analyser minutieusement le cerveau du ver Caenorhabditis elegans pour le reproduire virtuellement et le télécharger dans un robot Lego. Résultat : sans aucune programmation, le cerveau virtuel a pris le contrôle du robot, qui s’est comporté comme l’animal et a même réagi à la simulation des capteurs de nourriture destinés au ver.

La guerre post-humaniste

Les ciseaux moléculaires CRISPR et la course à la modification génétique

Actuellement, un nouveau projet international est en cours pour réécrire entièrement le génome humain. Le séquençage du génome, qui consiste à identifier tous les gènes de notre espèce, avait déjà pris 13 années. L’objectif de ce nouveau programme nommé Recode est de créer un génome 100 % synthétique. Si l’objectif reste généralement thérapeutique dans un premier temps, se posent toujours des questions éthiques, à différents niveaux selon les espaces civilisationnels [cf. Géopolitique Profonde n° 6].

Réécrire un génome, c’est une sorte de formatage ou de remise à zéro des gènes humains. Le qualificatif de « modifié génétiquement » se réfère à des plantes et des animaux qui ont été modifiés d’une manière qui ne serait pas apparue naturellement à travers l’évolution, comme le transfert d’un gène d’une espèce à une autre pour doter l’organisme d’un nouveau caractère (résistance aux parasites ou une tolérance accrue à la sécheresse). L’entreprise biopharmaceutique Cellectis a par exemple créé son outil d’édition de génome appelé TALEN en association avec l’Institut Wyss de Harvard pour couper l’ADN, ôter, coller, modifier toutes les mutations, tous les défauts ou toutes les particularités acquises au cours de milliers d’années d’évolution.

Pour l’exemple, l’agence militaire étasunienne DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency) et le ô grand milliardaire philanthrope Bill Gates auraient investi 100 M$ dans le « forçage génétique ». Cette technique de manipulation génétique a pour but de modifier un gène pour qu’il soit ensuite rapidement transmissible à toute une espèce animale ou végétale. Ceci pourrait, par exemple, limiter la capacité de reproduction d’une espèce, la rendre plus sensible ou insensible à une maladie ou à un produit chimique. Des expérimentations pourraient se dérouler en Australie, en Nouvelle-Zélande, au Burkina Faso, en Ouganda, au Mali et au Ghana. La Fondation Bill & Melinda Gates aurait au passage également consacré 1,6 M$ en lobbying via la société Emerging A.G pour promouvoir cette expérimentation.

Aujourd’hui, ce sont les technologies d’édition de gènes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) qui sont les plus médiatisées. Elles permettent d’introduire de nouveaux caractères en réécrivant directement le code génétique de la cible (végétaux, animaux, humains). Dans l’agriculture, cela présente l’avantage d’être plus rapide et plus précis que la culture conventionnelle (sélection des plantes), tout en étant moins controversé que les techniques OGM. En 2012, l’outil d’édition génique CRISPR-Cas9 émerge de la collaboration des chercheuses française Emmanuelle Charpentier et américaine Jennifer Doudna avec la publication de leurs recherches à l’Université de Californie à Berkeley.

CRISPR se traduit littéralement par « Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées ». Il s’agit de famille de séquences répétées dans l’ADN. Le deuxième terme Cas9, quant à lui, renvoie à l’endonucléase, une enzyme capable de couper les deux brins de l’hélice d’ADN. En combinant les deux, on obtient les « ciseaux moléculaires » CRISPR-Cas9 qui permettent d’éditer le génome, de couper l’ADN, d’inactiver des gènes ou d’en introduire. Ses applications peuvent être plurielles dans la recherche fondamentale, la médecine et la biotechnologie. La simplicité de cette technique et son bas coût peuvent amener à des dérives multiples, dans la manipulation d’embryons par exemple.

Contrairement aux deux méthodes de coupures d’ADN 1) des protéines TALEN (Transcription activator-like effector nucleases – nucléases effectrices de type activateur de transcription) et 2) des nucléases à doigt de zinc — le ciblage de l’ADN par le procédé CRISPR-Cas9 est plus direct et ne requiert pas de modification de la protéine, mais seulement de l’ARN guide. De nombreuses sociétés investissent dans la recherche sur ce nouvel outil d’altération génétique.

Le US Patent and Trademark Office (USPTO – Bureau américain des brevets et des marques de commerce) a accordé deux nouveaux brevets CRISPR à l’Université de Californie à Berkeley. En 2017, l’instance a accordé à Feng Zhang et à son équipe du Broad Institute of Harvard et du MIT un autre brevet convoité pour utiliser l’outil CRISPR-Cas9 dans l’édition d’ADN de mammifères : il y a une bataille juridique pour déterminer lequel des scientifiques devient propriétaire, car l’équipe de Jennifer Doudna a fait appel de cette décision. Ce 10 septembre 2018, la Cour d’appel des États-Unis a confirmé cette dernière décision du USPTO. Le brevet donne à un inventeur la propriété légale de son invention ou découverte. Il est le seul à pouvoir donner l’autorisation à quiconque voulant utiliser son idée et collecter l’argent de l’octroi de la licence.

Deux sociétés américaines, Indoor Technologies et Felix Pets, se font concurrence pour modifier génétiquement des embryons de chats afin de les rendre hypoallergéniques, c’est-à-dire qu’il ne présenteraient plus le gène qui provoque des allergies aux humains. Des brevets ont été déposés en 2016 pour utiliser le Crispr-Cas9 pour couper le gène bien identifié qui provoque l’allergie, la protéine Fel d 1.

L’américain Sangamo Therapeutics a testé un procédé d’édition du génome in vivo destiné à lutter contre le rare syndrome de Hunter (maladie génétique lysosomale) sur quatre personnes. Les premiers résultats non réussis de son essai clinique ont été publiés. Les médecins ont utilisé les nucléases à doigt de zinc en tant que ciseau moléculaire et non CRISPR.

L’utilisation de CRISPR sur l’Homme est plus compliquée à tester en raison des réflexions éthiques que le procédé suscite. Les premiers essais cliniques utilisant CRISPR sur l’être humain ont débuté rapidement, avec un recul encore probablement insuffisant. En 2017, des scientifiques américains de l’Oregon Health & Science University ont franchi un cap en déclarant utiliser cette technologie pour éditer des embryons humains après deux ans d’attente pour l’autorisation éthique de leurs expériences. L’hôpital de l’Université de Pennsylvanie et l’agence US de régulation Food and Drug Administration (FDA) ont mis tout autant de temps à obtenir le feu vert pour tester une thérapie basée sur CRISPR sur 18 patients cancéreux. La société CRISPR Therapeutics de Cambridge (Massachusetts) aimerait aussi démarrer des essais cliniques de phase I en utilisant CRISPR pour traiter des patients atteints du trouble bêta-thalassémies (maladie génétique de l’hémoglobine). L’américain Editas Medicine doit également lancer sous peu un essai clinique utilisant la technique CRISPR pour traiter une forme rare de cécité.

Au vu des ralentissements prudents de la FDA à propos des essais cliniques sur l’Homme sur le sol américain depuis mai 2018, un premier essai clinique utilisant CRISPR-Cas9 chez l’homme a été lancé à l’hôpital de Ratisbonne (Allemagne). Deux sociétés US, Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, se sont associées pour développer le traitement expérimental CTX001. L’essai clinique (phase 1/2) compte douze adultes atteints de bêta-thalassémie (maladie génétique de l’hémoglobine) pour prélèvement de leurs cellules sanguines, traitement in vitro et réinjection. C’est la course aux essais cliniques.

Chez les Britanniques, l’organisme de bienfaisance indépendant basé à Londres Nuffield Council on Bioethics (NCB) a pondu un rapport sur les problèmes sociaux et éthiques liés à l’édition et à la reproduction du génome humain. Le bienfaiteur autoproclamé a pour habitude d’analyser les questions éthiques en biologie et en médecine. Selon sa récente étude, l’édition d’embryons, de spermatozoïdes et des ovules humains est « moralement acceptable» sous la condition que « la modification ne compromette pas le bien-être de l’individu en devenir (la personne issue de l’embryon qui aura subi une édition génétique) ou que cela n’augmente pas le désavantage, la discrimination ou la division dans la société ».

Au Japon, les autorités étudient une autorisation prochaine de la recherche fondamentale sur les modifications génétiques des embryons humains (avec l’outil CRISPR-Cas9), dans le cadre de la recherche sur les traitements de procréation assistée. La validation de la directive est prévue d’ici avril 2019 après consultation de la population. Les embryons altérés seront ceux issus de fécondation in vitro non utilisés. Il sera interdit de les réimplanter dans l’utérus de femmes après modification. Nous voilà rassurés.

La Chine lance également des programmes de thérapie génique d’envergure internationale. La belliciste banque Goldman Sachs juge que « la Chine bat les États-Unis dans la course aux armements géniques ». Dès 2013, les scientifiques chinois ont utilisé CRISPR sur l’ADN humain, et en avril 2015, ils ont modifié directement sur des embryons un gène responsable d’une maladie du sang. Les embryons non viables n’ont pas survécu, mais la polémique a marqué les esprits. Les scientifiques du pays ont modifié génétiquement les cellules d’au moins 86 patients atteints du cancer et du VIH dans le pays en utilisant la technologie CRISPR-Cas9.

La course scientifique entre les deux superpuissances asiatique et nord-américaine est tellement intense qu’elle est qualifiée de « Spoutnik 2.0 » en référence à la concurrence spatiale opposant l’URSS et les USA durant la Guerre froide. L’École de Guerre économique a relevé qu’une équipe chinoise a fait naître des chiens de race beagles en supprimant le gène de la myostatine (protéine qui inhibe la croissance musculaire). En conséquence, les animaux sont nés avec une masse musculaire doublée par rapport à celle habituellement admise. On imagine très bien les perspectives sur l’Homme.

Contrebalançant l’enthousiasme entourant toutes ces nouvelles techniques, des scientifiques du Centre Wellcome Sanger ont récemment établi dans la revue Nature Biotechnology que l’édition de gènes CRISPR-Cas9 produit des altérations voire des suppressions dangereuses d’ADN dans les cellules de souris et d’homme. D’autres études récentes publiées dans Nature Medicine montrent que la modification des génomes avec CRISPR-Cas9 pourrait augmenter le risque que les cellules altérées déclenchent un cancer (des ovaires, du côlon, du rectum ou de l’œsophage). Des chercheurs de l’Institut suédois Karolinska et, séparément, de Novartis ont constaté que les cellules dont les génomes sont édités avec succès par CRISPR-Cas9 ont le potentiel d’ensemencer des tumeurs à l’intérieur d’un patient. Les deux études se concentrent sur le gène p53 qui joue un rôle majeur dans la prévention des tumeurs en détruisant des cellules avec de l’ADN endommagé. Selon des recherches antérieures, la plupart des tumeurs humaines ne peuvent tout simplement pas se former si la cellule p53 fonctionne correctement. Si elle est dysfonctionnelle, le risque de cancers pourrait être plus élevé. Malheureusement, p53 est aussi une sorte de défense naturelle contre les modifications du génome faites par CRISPR-Cas9. Lorsque les chercheurs utilisent ces ciseaux moléculaires pour couper et remplacer un peu d’ADN, p53 passe à l’action, provoquant l’autodestruction des cellules éditées. Cela rend l’édition CRISPR essentiellement théorique, ce qui pourrait expliquer pourquoi la méthode ne serait pas si efficace.

La version CRISPR-Cas12 serait encore plus précise et spécifique que le Cas9, qui ne reconnaît que 2 ou 3 nucléotides pour se fixer solidement à l’ADN. CRISPR-Cas12 « agit plus comme un velcro, en multipliant les liaisons faibles. Tous les nucléotides de la séquence génétique doivent être reconnus pour qu’une fixation solide se fasse ». Une utilisation généralisée de ce procédé devrait être prochainement mise en place.

Franck Pengam
Extrait de Géopolitique Profonde n°7 – Septembre-Octobre 2018

CRISPR pourrait causer le cancer

Un nouvel obstacle sérieux pour CRISPR : deux études montrent que les cellules éditées pourraient causer le cancer

La modification des génomes avec CRISPR-Cas9 pourrait augmenter le risque que les cellules altérées, destinées à traiter la maladie, déclenchent le cancer, selon deux études publiées lundi – un changeur de jeu potentiel pour les entreprises développant des thérapies basées sur CRISPR. Les experts prennent au sérieux la découverte du risque de cancer.

Dans les études publiées dans Nature Medicine, les scientifiques ont constaté que les cellules dont les génomes sont édités avec succès par CRISPR-Cas9 ont le potentiel d’ensemencer des tumeurs à l’intérieur d’un patient. Selon des chercheurs de l’Institut suédois Karolinska et, séparément, de Novartis, cela pourrait faire craindre des bombes à retardement pour certaines cellules CRISPR.

Les deux études se concentrent sur le gène p53, connu pour jouer un rôle majeur dans la prévention des tumeurs en détruisant des cellules avec de l’ADN endommagé. Selon des recherches antérieures, la plupart des tumeurs humaines ne peuvent tout simplement pas se former si p53 fonctionne correctement.

Malheureusement, p53 est aussi une sorte de défense naturelle contre les modifications du génome faites par CRISPR-Cas9. Lorsque les chercheurs utilisent CRISPR-Cas9 pour couper et remplacer un peu d’ADN, p53 passe à l’action, provoquant l’auto-destruction des cellules éditées. Cela rend l’édition CRISPR essentiellement théorique, ce qui pourrait expliquer pourquoi CRISPR n’est pas très efficace. Cela pourrait signifier que la cellule p53 ne fonctionne pas comme elle le devrait. Et une p53 dysfonctionnel peut être précurseur d’un grand nombre de cancers, tels que ceux dans les ovaires, le côlon et le rectum, et l’œsophage.

« En choisissant des cellules qui ont réparé avec succès le gène endommagé que nous avions l’intention de corriger, nous pourrions par inadvertance également choisir des cellules sans p53 fonctionnelle », a déclaré Emma Haapaniemi, l’une des auteurs de l’étude de Karolinska dans un communiqué de presse. « Si elles sont transplantées chez un patient, comme en thérapie génique pour des maladies héréditaires, de telles cellules pourraient donner naissance à un cancer, ce qui soulève des inquiétudes quant à l’innocuité des thérapies géniques basées sur CRISPR. »

Premièrement, il s’agit d’études très précoces présentant des “résultats préliminaires”, comme l’a expliqué le biochimiste Bernhard Schmierer, co-dirigeant de l’étude Karolinska. “On ne sait pas si les résultats se traduisent en cellules réellement utilisées dans les études cliniques actuelles”, a-t-il ajouté.

Deuxièmement, les études se concentrent sur un seul type de vérification CRISPR : remplacer l’ADN pathogène par un ADN sain (correction génétique) en utilisant CRISPR-Cas9. Alors que Cas9 est l’enzyme CRISPR la plus connue, il y en a d’autres – Cpf1, par exemple – et nous ne savons pas encore si elles causeraient les mêmes problèmes avec p53.

Nous pouvons également utiliser CRISPR pour éliminer simplement l’ADN pathogène sans le remplacer (modification du gène). Ce type d’édition peut rester valable même lorsque p53 est fonctionnel, a noté Haapaniemi. C’est le type de changement génétique au centre d’un certain nombre de projets CRISPR de haut niveau : les essais de CRISPR Therapeutics sur la drépanocytose et la thalassémie, les recherches d’Editas Medicine sur la cécité et les recherches sur les lymphocytes T de l’Université de Pennsylvanie – le premier essai de CRISPR chez l’homme aux États-Unis.

Les auteurs des deux nouvelles études admettent que leur recherche ne signifie pas que CRISPR-Cas9 est mauvais ou dangereux. Nous devons juste procéder avec prudence.

Malheureusement, les détails les plus subtils de ces études semblent perdus pour les détenteurs des cordons de la bourse – un certain nombre de sociétés axées sur CRISPR ont vu leurs actions chuter après la publication des études.

Haapaniemi, E et al.CRISPR/Cas9-genome editing induces a p53-mediated DNA damage response. Nature Medicine; 11 June 2018; DOI: 10.1038/s41591-018-0049-z
STAT, Karolinska, University of Cambridge

Premier essai clinique américain avec CRISPR sur des humains

Le premier essai clinique américain avec CRISPR sur des humains ciblera le cancer

CRISPR est à l’heure actuelle l’outil d’édition génétique le plus efficace que connaisse l’humanité et la technologie ne se limite plus à l’édition de plantes ou d’animaux en laboratoire. En novembre 2016, des scientifiques chinois ont testé CRISPR sur un humain, et maintenant, un essai clinique humain de CRISPR est sur le point de débuter aux États-Unis.

En juin 2016, un comité consultatif du National Institutes of Health (NIH) a donné aux médecins de l’University of Pennsylvania Health System (Penn Medicine), dirigé par Edward Stadtmauer, l’agrément initial nécessaire pour débuter les essais cliniques de CRISPR sur les humains. Selon une annonce dans un dossier de tests cliniques en cours, l’équipe est maintenant quasiment prête à débuter l’essai.

Pour ce tout premier test du genre aux États-Unis, Stadtmauer et son équipe prévoient d’utiliser CRISPR pour modifier des cellules T humaines, qui jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire, afin de cibler des tumeurs. Pas moins de 18 patients souffrant de trois types de cancer – myélome multiple, sarcome, et mélanome – pourraient s’engager dans cette étude.

Pour leur essai clinique humain de CRISPR, les médecins prévoient de prélever des cellules sanguines des patients et d’éditer les cellules hors du corps, une approche appelée thérapie génétique ex vivo. Le but est de transformer les cellules T en de meilleurs combattants contre le cancer avant de les réintroduire dans le flux sanguin du patient.

Rapport du NAS sur l’édition du génome humain

En utilisant CRISPR, les médecins ôteront deux gènes spécifiques des cellules T. L’un est une sorte de molécule « point de contrôle» (PD-1) que les cellules cancéreuses exploitent pour arrêter l’activité du système immunitaire. L’autre est un récepteur que les cellules T utilisent pour détecter les dangers, tels que les germes ou les tissus malades. Ils vont remplacer ce récepteur avec un autre transformé par ingénierie afin que les cellules T ciblent les tumeurs.

Le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, un organisme de bienfaisance créé par Sean Parker, le fondateur de Napster, participe au financement de l’essai qui devrait débuter en janvier 2018 et se terminer en janvier 2033 si l’on en croit le dépôt du dossier d’essai clinique. Quoi qu’il en soit, un porte-parole de Penn Medicine a déclaré au MIT Technology Review qu’une date de début n’a pas été confirmée : « Nous sommes à la dernière étape avant de lancer l’essai, mais nous ne pouvons pas fournir de date précise ».

Les premiers résultats de l’édition génétique appliquée à des embryons humains viables ont été publiés

Pourtant , après au moins deux ans de planification, le premier essai clinique humain de CRISPR semble presque prêt à démarrer, et une fois lancé, le pays rejoindra officiellement la Chine sur la liste très courte de ceux qui ont testé CRISPR sur des humains. On s’attend à ce que l’Europe s’y mette aussi prochainement, mais avec un essai clinique de CRISPR utilisant une approche ex vivo prévue pour commencer plus tard en 2018 avec l’aimable autorisation de l’entreprise de biotechnologie CRISPR Therapeutics.

Les résultats de ces essais cliniques sur des humains sont susceptibles d’avoir un impact considérable sur l’avenir de l’édition génétique. En fin de compte, pendant que CRISPR fait des miracles dans l’agriculture et d’autres domaines, prouver sa capacité à guérir des maladies humaines est sans doute un objectif bien plus conséquent, et l’atteindre pourrait changer à jamais nos soins de santé.

traduction Virginie Bouetel

MIT Technology Review, Clinical Trials, The Scientist, ASH, Wired

L’édition génétique par CRISPR pourrait induire des centaines de mutations imprévues dans l’ADN

Une nouvelle étude réalisée par le Columbia University Medical Center lance un avertissement aux scientifiques utilisant CRISPR-Cas9. L’étude a montré que la technologie d’édition génétique pouvait engendrer des mutations imprévues, pouvant restées inaperçues si on les recherche uniquement via des algorithmes.

L’édition génétique est une technologie relativement récente, et il n’existe aucune autre méthode disponible à l’heure actuelle présentant la rapidité, la précision et l’efficacité de CRISPR-Cas9. Son succès est tout à fait inédit dans de nombreux domaines tels que la médecine, permettant à des scientifiques d’éditer le virus HIV hors d’un organisme vivant et de développer un moyen d’en finir avec la malaria en induisant des modifications chez les moustiques.

Les modifications de l’ADN dans la nature peuvent modifier radicalement les écosystèmes de manière inattendue
CRISPR peut modifier une espèce entière
Une note d’avertissement pour les amateurs de CRISPR : Quelques mises en garde sur la révolution CRISPR sont sorties de l’American Society of Hematology en juillet 2016 à Washington.
Les dangers de l’édition du génome humain pour la reproduction

Les scientifiques chinois affirment qu’ils ont déjà utilisé CRISPR sur des êtres humains, et que des essais cliniques sont en cours chez des patients (y compris aux USA). Compte tenu de l’étendue des applications de CRISPR à l’heure actuelle et dans le monde entier, les chercheurs du Columbia University Medical Center (CUMC) mettent en garde sur ces utilisations. Une étude publiée dans la revue Nature Methods a révélé que CRISPR-Cas9 peut engendrer des modifications imprévues du génome.

CRISPR-Cas9 : Premier test humain en Chine pour la technique d’édition du génome
Les experts prédisent que la Chine mettra au point les premiers surhommes génétiquement améliorés
Un premier essai humain avec CRISPR ?
L’argent derrière le premier test humain CRISPR vient du milliardaire Sean Parker
Feu vert pour le premier essai humain avec CRISPR

« Nous avons le sentiment qu’il est essentiel que la communauté scientifique prenne en considération les risques potentiels de toutes les mutations non ciblées causées par CRISPR, y compris les mutations d’un simple nucléotide, et les mutations au sein de zones non-codées du génome » a expliqué le co-auteur de l’étude Stephen Tsang, du CUMC, dans un communiqué de presse.

Dans l’étude, l’équipe de Tsang a séquencé le génome de souris qui avaient préalablement été traitées par CRISPR dans le cadre d’un essai de traitement de la cécité. Ils ont recherché toutes les mutations possibles, y compris celles qui auraient pu modifier un simple nucléotide. Les chercheurs ont recensé le chiffre ahurissant de 1500 mutations de nucléotide simple et plus de 100 délétions ou insertions à plus grande échelle sur les génomes des deux individus étudiés.

L’étude ne suggère pas que l’on stoppe totalement les travaux sur CRISPR, loin de là. Après tout, l’utilisation de CRISPR a été un succès chez les souris qui ont été traitées par ce procédé. En revanche, les scientifiques mettent en garde et demandent la mise en place d’une méthode plus claire quant au suivi des mutations, délétions, ou insertions au sein du génome. Ils proposent de procéder au séquençage complet du génome au lieu de faire confiance à des algorithmes informatiques, qui n’ont détecté aucune des mutations découvertes grâce à cette étude.

« Nous espérons que nos découvertes encourageront d’autres chercheurs à utiliser le séquençage du génome complet comme méthode pour déterminer les effets non-ciblés de leurs techniques utilisant CRISPR, mais également pour envisager des versions différentes, plus sûres et plus précises de l’édition génétique » confie Tsang.

« Les algorithmes prédictifs semblent être fiables lorsque CRISPR est utilisée dans des cellules ou des tissus produits dans des boîtes de Pétri, mais le séquençage du génome complet n’a pas été utilisé pour rechercher tous les effets secondaires imprévus au sein d’animaux vivants » a ajouté le co-auteur de l’étude Alexander Bassuk, de l’University of Iowa.

traduction Virginie Bouetel

Phys, Nature Methods, Columbia University Medical Center

Le vieillissement est une maladie et la thérapie génique pourrait être le remède

Par : João Medeiros

Après que son fils ait reçu un diagnostic de diabète de type-1, Elizabeth Parrish a entamé des recherches sur les traitements génothérapiques (thérapie génique), et les a testés sur elle-même.

En septembre 2015, Elizabeth Parrish s’est envolée de Seattle à destination de Colombia pour recevoir un traitement expérimental.

Elle avait passé plus de deux ans à éplucher la documentation sur le sujet, à s’entretenir avec des experts et avait décidé de suivre une thérapie génique – un traitement visant les désordres génétiques qui introduit des gènes dans des cellules pour remplacer ceux qui sont défectueux ou absents. Elle a commandé des cellules thérapeutiques des mois à l’avance et s’est arrangée pour qu’un technicien lui administre la thérapie dans une salle blanche, près d’un hôpital, au cas où elle aurait une mauvaise réaction immunitaire. La thérapie génique lui a été livrée dans un récipient fermé et administrée par voie intraveineuse sur une période d’environ cinq heures. Parrish est demeurée sous observation pour quelques jours et est ensuite retournée chez elle.

« Est-ce que j’étais anxieuse par la suite ? Oui », affirme-t-elle, « J’étais manifestement à la recherche de signaux d’alarme, j’étais pleinement consciente de la moindre douleur. » Elle est devenue la première personne à se soumettre volontairement à une thérapie génique pour la maladie qui l’affecte : le vieillissement.

En janvier 2013, le fils de Liz Parrish a reçu un diagnostic de diabète de type-1. « Tous les deux jours, il avait un taux de sucre dans le sang extrêmement bas », dit-elle, « cela me rappelait continuellement que nous, les humains, passons beaucoup de temps à prétendre que notre mort n’est pas imminente. » Elle se souvient qu’on lui ait dit que son fils était chanceux parce que le diabète peut être traité. « J’étais durement touchée par le temps passé à l’hôpital pour enfants », constate-t-elle. Elle s’est intéressée à l’avenir promoteur de la médecine moderne, plus particulièrement la thérapie génique. « Je me suis demandé pourquoi cette technologie n’avait pas encore abouti dans ces hôpitaux où des enfants meurent. »

Parrish a alors commencé à assister à des conférences médicales. « J’ai trouvé une conférence à Cambridge qui semblait traiter de génétique », dit-elle, « finalement il était question de longévité. » Elle y a appris comment les modifications géniques avaient déjà prolongé jusqu’à 11 fois la durée de vie normale des vers et de 5 fois celle des souris. « J’ai compris que si le vieillissement était une maladie et que tout le monde en souffrait, la façon la plus rapide de financer ces recherches serait essentiellement d’informer les gens de cet état et de les convaincre d’investir dans la recherche pour trouver un remède », affirme Parrish.

À ce moment-là, Parrish, qui jusque-là travaillait à temps partiel pour des sociétés de génie logiciel, a mis sur pied sa propre entreprise, BioViva, afin d’accélérer les recherches thérapeutiques et en faire profiter des patients. « Pourquoi autant de patients doivent attendre, souffrir et mourir? », se demande-t-elle, « nous sommes devenus si réfractaires au risque que des patients meurent dans l’attente d’un traitement. Nous devons renverser la situation. Il y a des millions de patients en phase terminale sur la planète à l’heure actuelle. Ils devraient avoir accès aux thérapeutiques les plus prometteuses qui ne sont pas assorties d’une myriade d’effets secondaires. Aucune intelligence artificielle ni aucune méta-analyse de ces thérapies ne pourra remplacer ce qui se passe dans le corps humain. Et nous laissons des gens mourir parce que nous nous inquiétons du fait qu’une thérapie pourrait les tuer. C’est le comble de l’exercice du droit. »

Parrish a alors pris une autre décision : elle allait essayer la première thérapie sur elle-même. « J’estime que c’était la chose la plus responsable et la plus morale à faire. Je crois que l’entreprise devait goûter à sa propre médecine avant de l’offrir aux patients. »

Parrish a expérimenté deux thérapies. L’une était un inhibiteur de la myostatine, un médicament conçu pour augmenter la masse musculaire, et l’autre, une thérapie de la télomérase, qui rallonge les télomères, une partie des chromosomes qui protège le matériel génétique des dommages et permet la réplication de l’ADN. Rallonger les télomères peut, au moins en théorie, prolonger la longévité des cellules et les rendre plus résilientes aux dommages.

« Nous prenons des traitements comme la thérapie génique et les utilisons comme une technologie. »

« La thérapie de la télomérase a annulé les effets du vieillissement des souris et prolongé leur espérance de vie », affirme Parrish, « je suis convaincue qu’il s’agit de la thérapie la plus prometteuse, et elle prenait la poussière dans les laboratoires et ne semblait pas être une option viable en raison de ce qui semble être des questions de brevet et de chamailleries académiques. Nous ne le saurons jamais si nous ne l’essayons pas chez l’humain. Ça ne sert à rien de continuer de se demander si elle fonctionne ou non si nous ne l’utilisons jamais. Comme à l’image de ces lemmings qui arpentent les falaises, attendant que quelqu’un d’autre leur vienne en aide. »

Quelques semaines après le traitement, Parrish a subi des examens de suivi, menés par des tierces parties indépendantes. Les télomères de ses globules blancs avaient allongé de plus de 600 paires de base, ce qui, selon Parrish, signifie un prolongement équivalant à 20 ans. Une IRM de tout son corps a révélé une augmentation de sa masse musculaire et une réduction de sa graisse intramusculaire. D’autres analyses ont indiqué que sa sensibilité à l’insuline s’est améliorée et que son niveau d’inflammation a diminué.

« L’entreprise a été fondée principalement pour prouver si ces thérapies fonctionnent ou non », déclare Parrish « Souvenez-vous que BioViva n’est pas un organisme de recherche. Nous prenons des traitements comme la thérapie génique et les utilisons comme une technologie. Nous aimerions créer un marché libre où des gens pourraient acheter ces technologies, comme on le ferait pour un cellulaire ou un ordinateur. »

D’autres analyses sont réalisées au laboratoire George Church à Harvard. Parrish et son équipe mènent actuellement de concert avec d’autres établissements hospitaliers du monde entier des études de sécurité et de faisabilité sur des sujets humains. « J’avais déjà mis les choses en perspectives, que sans la médecine, mon fils serait mort, et il est la prunelle de mes yeux », affirme Parrish, « je sentais que je n’avais pas vraiment contribué à la société et voici l’occasion de le faire. »

traduction Stéphanie S.

Wired

Disparition de cellules cancéreuses chez deux nourrissons traités par des lymphocytes T génétiquement modifiés

Un traitement immédiatement disponible pour lutter contre le cancer pourrait avoir été découvert.

Deux nourrissons atteints de leucémie sont en phase de rémission grâce à un traitement inédit utilisant des lymphocytes T génétiquement modifiés issus de donneurs sains. Les patients anglais ont reçu un premier traitement en 2015, après une chimiothérapie infructueuse. Aujourd’hui, soit deux ans plus tard, on ne décèle plus aucune cellule cancéreuse chez ces personnes.

Si un tel succès est observé lors de futurs essais cliniques, le traitement pourrait constituer un moyen peu onéreux, et accessible à tous, de lutter contre le cancer, sans avoir besoin de créer des lymphocytes T spécifiques pour chaque patient.

« Cette application d’une technologie émergente a démontré le potentiel des thérapies utilisant des cellules génétiquement modifiées (édition de gènesgene-editing). Toutefois, il faut rester prudent à ce stade de l’étude puisque le résultat n’est fondé que sur les cas de deux nourrissons » indique l’équipe du London’s Great Ormond Street Hospital.

Les nourrissons, âgés respectivement de 11 et 16 mois au début du nouveau traitement, avaient été traités par chimiothérapie pour combattre la leucémie. Les traitements par chimiothérapie avaient échoués, et l’on avait prévenu leurs parents qu’ils devaient se préparer au pire. Sans aucune autre option disponible, les médecins du London’s Great Ormond Street Hospital ont tenté un nouveau protocole : injecter aux nourrissons des lymphocytes T génétiquement modifiés – connus sous le nom de récepteur antigène chimérique ou lymphocyte T-CAR* (ou Récepteur Antigénique Chimérique) – provenant de donneurs sains. [* Les CAR-T cells ou lymphocytes CAR-T fabriquent un récepteur (CAR) ayant pour cible une protéine. Information tirée de Sciences et Avenir].

Layla Richards. Credit: Sharon Lees/Great Ormond Street Hospital

« Je ne voulais plus revivre la déception d’une chimiothérapie. Je préférais que ma fille puisse bénéficier de quelque chose de nouveau et j’ai pris le risque » a expliqué Ashleigh Richards, père d’une des deux petites, Layla Richards (photo ci-dessus), à James Gallagher à la BBC, peu de temps après les traitements en 2015.

« Et la voilà aujourd’hui qui rigole et gigote. Elle était si faible avant le traitement, c’était affreux et je suis tellement reconnaissant de cette opportunité ».

Les lymphocytes T sont un type de cellules du sang qui s’attaquent et détruisent les cellules infectées dans le corps, y compris les cellules cancéreuses. Malheureusement, les lymphocytes T de l’organisme ne sont pas toujours à la hauteur lorsqu’il s’agit d’identifier et de détruire toutes les cellules cancéreuses, en particulier si ces dernières se développent très vite.

Par le passé, il y a eu des tentatives visant à améliorer la capacité des lymphocytes T à chercher précisément et détruire des cellules cancéreuses. L’un des moyens qui a remporté le plus de succès implique que les médecins prélèvent les lymphocytes T d’un patient, les modifient génétiquement pour améliorer leur capacité à cibler les cellules errantes, et les réinjectent dans le corps du patient, où elles se reproduisent et constituent une armée plus dynamique. Mais tous les patients ne disposent pas d’une quantité suffisante de cellules saines pour que cela fonctionne.

Ce nouveau traitement, contrairement aux autres, ne nécessite pas de prélever les lymphocytes T du patient. Cela signifie que les médecins pourraient rapidement disposer de traitements génétiquement développés et prêts à l’utilisation dès que le cancer est diagnostiqué, plutôt que d’avoir à attendre que les lymphocytes T du patient soient modifiés.

« Si l’on regarde cinq mois en arrière, ce que nous vivons aujourd’hui est inouï, mais cela ne signifie pas que nous avons résolu le problème » a reconnu Paul Veys, membre de l’équipe du University College London, lors d’un entretien avec la BBC en 2015.

Le seul moyen de savoir si nous avons découvert un traitement efficace est d’attendre cette année ou les deux prochaines, mais rien que d’être parvenu à ce stade constitue déjà une très grande avancée ».

Deux années se sont écoulées, et les deux enfants sont toujours en rémission, ce qui suggère que jusqu’ici, le traitement porte ses fruits.

Il est important de noter que le traitement n’a été testé que sur deux patients. Il est donc nécessaire d’effectuer d’autres essais sur un panel plus conséquent de patients avant que ce traitement puisse être largement mis à disposition d’autres malades. Mais c’est excitant de voir les résultats obtenus jusqu’ici, en particulier lorsqu’il s’agit de sauver la vie de deux bébés.

En plus de l’apparent succès de ce protocole, disposer d’un traitement rapidement disponible serait incroyablement moins onéreux que de modifier génétiquement les lymphocytes T d’un patient. Ce nouveau protocole impliquerait d’utiliser le sang de donneurs pour créer des lots de lymphocytes T-CAR qui pourraient être congelés et distribués par doses.

« Nous estimons que le coût de production d’une dose serait d’environ 4000 US$ » a déclaré Julianne Smith, développeuse des CAR-T pour la compagnie pharmaceutique Cellectis qui développe des immunothérapies contre le cancer, dans un article paru dans la MIT Technology Review.

Smith, qui n’avait pas participé à l’étude, explique qu’utiliser les propres lymphocytes T d’un patient coûte à peu près 50.000 US$ la dose, ce qui rend le nouveau traitement considérablement plus abordable.

Espérons-le, avec la poursuite de ces recherches, d’autres médecins vont pouvoir tester le traitement développé par l’équipe. S’il est efficace, ce dernier pourrait être utilisé dans les hôpitaux du monde entier. Mais seul le temps pourra nous le dire.

Les travaux de l’équipe ont été publiés dans Science Translational Medicine.

traduction Virginie Bouetel

ScienceAlert