Suspension de la FDA des études cliniques pour la thérapie CAR-T suite au décès d’un patient

La semaine dernière, la FDA a approuvé un médicament révolutionnaire de Novartis, connu sous le nom de thérapie CAR-T, qui modifie les cellules immunitaires des personnes pour chasser et tuer leur leucémie. Cette semaine, il a été révélé qu’un patient est décédé suite à une réaction toxique au traitement. La FDA a obligé Cellectis à suspendre deux essais cliniques de la thérapie CAR-T, respectivement dans la leucémie aiguë myeloblastique (LAM) et dans la leucémie à cellules dendritiques plasmacytoïdes (LpDC). Cela soulève une foule de questions épineuses pour Cellectis.

Lire le communiqué de Cellectis, société biopharmaceutique de stade clinique, spécialisée dans le développement d’immunothérapies fondées sur des cellules CAR-T allogéniques ingénierées (UCART).

Pour en savoir plus : MIT Technology Review, EndPoints News, MIT Technology Review 8 septembre 2017

La FDA approuve une thérapie génique révolutionnaire pour le cancer

Une thérapie révolutionnaire du cancer qui utilise des cellules immunitaires génétiquement modifiées a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis, inaugurant une nouvelle ère de traitement contre le cancer. Le traitement, appelé thérapie CAR-T Kymriah, sera vendu par Novartis pour 475 000 $. Mais comme l’écrit Emily Mullin du MIT Technology Review, il existe de grands risques dans ce type de traitements à haut risque.

La thérapie est conçue pour traiter un type souvent létale de cancer du sang et de la moelle osseuse – leucémie aiguë lymphoblastique – qui affecte les enfants et les jeunes adultes.

Nous entrons dans une nouvelle ère en matière d’innovation médicale avec la possibilité de reprogrammer les cellules propres d’un patient pour attaquer un cancer mortel, a déclaré le commissaire de la FDA Scott Gottlieb dans un communiqué.

La thérapie est un traitement personnalisé qui utilise les cellules T d’un patient, un type de cellule immunitaire. Les cellules T d’un patient sont extraites et congelées cryogéniquement afin qu’elles puissent être transportées vers le centre de fabrication de Novartis dans le New Jersey. Là, les cellules sont modifiées génétiquement pour avoir un nouveau gène qui code pour une protéine – appelée un récepteur antigénique chimérique, ou CAR. Cette protéine dirige les cellules T pour cibler et tuer les cellules de leucémie avec un antigène spécifique sur leur surface. Les cellules génétiquement modifiées sont ensuite infusées dans le patient.

Dans un essai clinique chez 63 enfants et de jeunes adultes atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë, 83% des patients qui ont reçu la thérapie CAR-T ont eu leurs cancers aller en rémission dans un délai de trois mois. À six mois, 89% des patients qui recevaient le traitement vivaient encore, et à 12 mois, 79% avaient survécu.

Bien que la thérapie Novartis ait montré des résultats extraordinaires chez les patients, des questions demeurent quant à la façon dont l’entreprise pourra fabriquer des thérapies personnalisées assez rapidement pour les amener chez les patients à travers le pays. Novartis dit qu’il faut en moyenne 22 jours pour créer la thérapie, à partir du moment où les cellules d’un patient sont enlevées jusqu’à leur retour dans le patient. Kymriah sera initialement disponible dans 20 hôpitaux américains d’ici un mois, selon Novartis. Au total, 32 sites offriront la thérapie.

La thérapie CAR-T a également été connue pour provoquer des effets secondaires potentiellement mortels chez certains patients, y compris des problèmes neurologiques et une réaction appelée syndrome de libération de cytokines. Juno Therapeutics a terminé une étude CAR-T plus tôt cette année après que les patients sont morts d’un œdème cérébral ou un gonflement dans le cerveau. Aucun patient traité avec le traitement de Novartis CAR-T n’est décédé à cause de cette complication, selon l’entreprise.

La FDA définit la thérapie génique comme un médicament qui introduit du matériel génétique dans l’ADN d’une personne pour remplacer le matériel génétique défectueux ou manquant pour traiter une maladie ou une affection médicale. Il s’agit de la première thérapie de ce genre à être disponible aux États-Unis, selon la FDA. Deux thérapies géniques pour des maladies rares et héréditaires ont déjà été approuvées en Europe.

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Disparition de cellules cancéreuses chez deux nourrissons traités par des lymphocytes T génétiquement modifiés

Un traitement immédiatement disponible pour lutter contre le cancer pourrait avoir été découvert.

Deux nourrissons atteints de leucémie sont en phase de rémission grâce à un traitement inédit utilisant des lymphocytes T génétiquement modifiés issus de donneurs sains. Les patients anglais ont reçu un premier traitement en 2015, après une chimiothérapie infructueuse. Aujourd’hui, soit deux ans plus tard, on ne décèle plus aucune cellule cancéreuse chez ces personnes.

Si un tel succès est observé lors de futurs essais cliniques, le traitement pourrait constituer un moyen peu onéreux, et accessible à tous, de lutter contre le cancer, sans avoir besoin de créer des lymphocytes T spécifiques pour chaque patient.

« Cette application d’une technologie émergente a démontré le potentiel des thérapies utilisant des cellules génétiquement modifiées (édition de gènesgene-editing). Toutefois, il faut rester prudent à ce stade de l’étude puisque le résultat n’est fondé que sur les cas de deux nourrissons » indique l’équipe du London’s Great Ormond Street Hospital.

Les nourrissons, âgés respectivement de 11 et 16 mois au début du nouveau traitement, avaient été traités par chimiothérapie pour combattre la leucémie. Les traitements par chimiothérapie avaient échoués, et l’on avait prévenu leurs parents qu’ils devaient se préparer au pire. Sans aucune autre option disponible, les médecins du London’s Great Ormond Street Hospital ont tenté un nouveau protocole : injecter aux nourrissons des lymphocytes T génétiquement modifiés – connus sous le nom de récepteur antigène chimérique ou lymphocyte T-CAR* (ou Récepteur Antigénique Chimérique) – provenant de donneurs sains. [* Les CAR-T cells ou lymphocytes CAR-T fabriquent un récepteur (CAR) ayant pour cible une protéine. Information tirée de Sciences et Avenir].

Layla Richards. Credit: Sharon Lees/Great Ormond Street Hospital

« Je ne voulais plus revivre la déception d’une chimiothérapie. Je préférais que ma fille puisse bénéficier de quelque chose de nouveau et j’ai pris le risque » a expliqué Ashleigh Richards, père d’une des deux petites, Layla Richards (photo ci-dessus), à James Gallagher à la BBC, peu de temps après les traitements en 2015.

« Et la voilà aujourd’hui qui rigole et gigote. Elle était si faible avant le traitement, c’était affreux et je suis tellement reconnaissant de cette opportunité ».

Les lymphocytes T sont un type de cellules du sang qui s’attaquent et détruisent les cellules infectées dans le corps, y compris les cellules cancéreuses. Malheureusement, les lymphocytes T de l’organisme ne sont pas toujours à la hauteur lorsqu’il s’agit d’identifier et de détruire toutes les cellules cancéreuses, en particulier si ces dernières se développent très vite.

Par le passé, il y a eu des tentatives visant à améliorer la capacité des lymphocytes T à chercher précisément et détruire des cellules cancéreuses. L’un des moyens qui a remporté le plus de succès implique que les médecins prélèvent les lymphocytes T d’un patient, les modifient génétiquement pour améliorer leur capacité à cibler les cellules errantes, et les réinjectent dans le corps du patient, où elles se reproduisent et constituent une armée plus dynamique. Mais tous les patients ne disposent pas d’une quantité suffisante de cellules saines pour que cela fonctionne.

Ce nouveau traitement, contrairement aux autres, ne nécessite pas de prélever les lymphocytes T du patient. Cela signifie que les médecins pourraient rapidement disposer de traitements génétiquement développés et prêts à l’utilisation dès que le cancer est diagnostiqué, plutôt que d’avoir à attendre que les lymphocytes T du patient soient modifiés.

« Si l’on regarde cinq mois en arrière, ce que nous vivons aujourd’hui est inouï, mais cela ne signifie pas que nous avons résolu le problème » a reconnu Paul Veys, membre de l’équipe du University College London, lors d’un entretien avec la BBC en 2015.

Le seul moyen de savoir si nous avons découvert un traitement efficace est d’attendre cette année ou les deux prochaines, mais rien que d’être parvenu à ce stade constitue déjà une très grande avancée ».

Deux années se sont écoulées, et les deux enfants sont toujours en rémission, ce qui suggère que jusqu’ici, le traitement porte ses fruits.

Il est important de noter que le traitement n’a été testé que sur deux patients. Il est donc nécessaire d’effectuer d’autres essais sur un panel plus conséquent de patients avant que ce traitement puisse être largement mis à disposition d’autres malades. Mais c’est excitant de voir les résultats obtenus jusqu’ici, en particulier lorsqu’il s’agit de sauver la vie de deux bébés.

En plus de l’apparent succès de ce protocole, disposer d’un traitement rapidement disponible serait incroyablement moins onéreux que de modifier génétiquement les lymphocytes T d’un patient. Ce nouveau protocole impliquerait d’utiliser le sang de donneurs pour créer des lots de lymphocytes T-CAR qui pourraient être congelés et distribués par doses.

« Nous estimons que le coût de production d’une dose serait d’environ 4000 US$ » a déclaré Julianne Smith, développeuse des CAR-T pour la compagnie pharmaceutique Cellectis qui développe des immunothérapies contre le cancer, dans un article paru dans la MIT Technology Review.

Smith, qui n’avait pas participé à l’étude, explique qu’utiliser les propres lymphocytes T d’un patient coûte à peu près 50.000 US$ la dose, ce qui rend le nouveau traitement considérablement plus abordable.

Espérons-le, avec la poursuite de ces recherches, d’autres médecins vont pouvoir tester le traitement développé par l’équipe. S’il est efficace, ce dernier pourrait être utilisé dans les hôpitaux du monde entier. Mais seul le temps pourra nous le dire.

Les travaux de l’équipe ont été publiés dans Science Translational Medicine.

traduction Virginie Bouetel

ScienceAlert