UC Berkeley finalise une victoire avec deux brevets CRISPR

Il y a eu une bataille juridique pour déterminer lequel des scientifiques dont la recherche a mené à la découverte de CRISPR devient propriétaire (et collecter de l’argent de l’octroi de licence).

Le US Patent and Trademark Office (USPTO) vient de décider d’accorder non pas un, mais deux nouveaux brevets CRISPR à UC Berkeley, la maison de la biochimiste Jennifer Doudna, que beaucoup considèrent comme l’inventrice de la méthode CRISPR.

Un brevet confère à un inventeur la propriété légale de son invention ou découverte unique. Si quelqu’un d’autre veut utiliser cette invention, il doit obtenir le feu vert du propriétaire du brevet, et doit généralement payer pour le privilège. Et quand vous considérez le formidable potentiel de CRISPR, et les différents domaines dans lesquels il peut être utilisé, vous commencez à avoir une idée de l’utilité des brevets CRISPR.

En 2012, Doudna et ses collègues ont mis en branle la révolution CRISPR en publiant le premier article sur l’enzyme dans Science. Mais en 2017, l’USPTO a accordé à Feng Zhang et à son équipe du Broad Institute of Harvard et du MIT le brevet convoité pour l’utilisation de CRISPR-Cas9 pour éditer l’ADN chez les mammifères. L’équipe de Doudna fait appel de cette décision, mais elle doit faire face à une bataille difficile.

Alors que le brevet CRISPR-Cas9 actuellement détenu par l’équipe Broad est sans doute le plus précieux, et non le seul brevet CRISPR existant. En avril, l’USPTO avait déjà délivré 60 brevets liés à CRISPR aux inventeurs de 18 organisations différentes, chacune étant suffisamment différente pour que l’USPTO la considère comme une invention unique.

Mardi, le bureau a accordé à l’UC Berkeley son premier brevet relatif à CRISPR, demandé par l’université en 2014. Celui-ci se concentre sur l’utilisation de CRISPR-Cas9 pour éditer l’ARN simple brin (et non l’ADN).

L’USPTO accordera à UC Berkeley l’autre brevet que l’université a demandé en 2015, la semaine prochaine, selon un rapport de STAT News. Ce brevet est basé sur l’utilisation du système CRISPR-Cas9 standard pour éditer des régions de 10 à 15 paires de bases. L’UC Berkley voit un certain nombre d’applications potentielles dans la recherche, le diagnostic et l’industrie pour son nouveau brevet CRISPR.

Mais le reste de la communauté scientifique le voit différemment. Un porte-parole du Broad a déclaré à STAT que les revendications du brevet délivré “sont extrêmement étroites et auraient peu ou pas d’effet sur le domaine CRISPR.” Un autre expert, Jacob Sherkow, professeur agrégé à la New York Law School, a déclaré que le deuxième brevet aura une valeur commerciale assez minime.

Peu importe l’importance de ces brevets spécifiques, le nombre de brevets délivrés témoigne du nombre de recherches consacrées à CRISPR. Et il n’est pas impossible que le Broad les conteste de toute façon.

STAT News, Futurism

Les problèmes éthiques associés à la modification des organismes par la technologie CRISPR-Cas9

Colloque de l’Académie des sciences du 21 février 2017

Depuis l’article visionnaire publié par Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna dans Science en 2012, on assiste à une véritable révolution planétaire dans les approches utilisées pour modifier les génomes animaux ou végétaux à des fins de recherche fondamentale dans tous les domaines, ainsi que pour des applications médicales ou des améliorations de plantes ou d’animaux bien souvent dans des buts commerciaux. Les nombreux travaux publiés ces dernières années montrent que la technologie CRISPR-Cas9 est d’une puissance impressionnante, d’une rapidité évidente par rapport aux autres techniques existantes bien que parfois un peu surestimée, et d’une efficacité inespérée.

Cependant, l’approche n’est pas sans risque ! Le risque de création de mutations indésirées est réel et dépend de nombreux facteurs qu’il est important de connaître, répertorier et prendre en compte. Beaucoup d’Institutions, d’Académies, de Sociétés savantes se penchent sur les problèmes posés par les modifications ciblées chez les animaux, les plantes et aussi et surtout chez l’homme. Au cours de cette séance, une analyse des questions soulevées par l’utilisation de cette technologie chez les animaux, les plantes et chez l’homme sera présentée par trois spécialistes afin de susciter une réflexion de tous les membres de l’Académie et d’anticiper une prise de position de notre Académie.

Voir le programme et les résumés

Pourquoi le verdict sur les brevets CRISPR n’est pas terminé ?

Des recours juridictionnels en expérimentations en cours, l’histoire expliquant qui possède les droits relatifs à l’édition génétique par CRISPR–Cas9 est loin d’être finie

Le US Patent and Trademark Office (USPTO ou bureau des brevets et des marques de commerce des États-Unis) a rendu un verdict clé cette semaine dans la bataille concernant les droits de propriété intellectuelle associés à la technologie potentiellement lucrative d’édition génétique par CRISPR-Cas9.

L’USPTO a statué sur le fait que le Broad Institute de Harvard et le MIT à Cambridge pouvaient garder ses brevets sur l’utilisation de CRISPR-Cas9 sur des cellules eucaryotes. C’était un coup dur pour l’Université de Californie à Berkeley qui avait déposé ses propres brevets et espérait que ceux de Broad soient rejetés.

La bataille remonte à 2012, lorsque Jennifer Doudna à Berkeley, Emmanuelle Charpentier, alors à l’Université de Vienne, et leurs collègues, ont mis en évidence comment CRISPR-Cas9 pouvait être utilisée pour couper avec précision de l’ADN isolé. En 2013, Feng Zhang du Broad Institute de Harvard et ses collègues – ainsi que d’autres équipes – ont montré que CRISPR-Cas9 pouvait être utilisée pour éditer l’ADN de cellules eucaryotes de plantes, de bétail, et d’humains.

Berkeley a déposé un brevet plus tôt, mais l’USPTO a reconnu les brevets du Broad Institute en premier – décision qui a été maintenue cette semaine. Ce jugement implique de gros enjeux. Les propriétaires de brevets clés pourraient tirer des millions de dollars des applications industrielles de CRISPR-Cas9. La technique a d’ores et déjà donné un coup d’accélérateur à la recherche en génétique, et des scientifiques l’utilisent pour développer des animaux d’élevage résistant à certaines maladies ainsi que des traitements pour les maladies humaines.

Mais la bataille pour les droits de brevet de la technologie CRISPR est loin d’être terminée. Voici quatre raisons qui expliquent cette situation :

1. Berkeley peut faire appel de cette décision

Berkeley dispose de deux mois pour faire appel de la décision de l’USPTO, et il y a de fortes chances qu’elle le fasse. Une question clé est dans quelle mesure Berkeley a confiance dans le fait que ses propres brevets, une fois accordés, puissent couvrir les applications les plus lucratives en matière d’édition génétique chez les cellules eucaryotes, telles que générer de nouveaux végétaux destinés à l’agriculture ou encore développer des thérapies humaines.

La victoire de Broad est due à une différence essentielle : ses brevets précisent que CRISPR pourrait être adaptée afin d’être utilisée sur des cellules eucaryotes. Les brevets déposés par Berkeley n’ont pas précisé ce point. L’USPTO a ainsi donné droit à Broad en expliquant que les brevets de ce dernier n’interféraient pas avec ceux de Berkeley et qu’ils pouvaient, par conséquent, être reconnus. L’équipe de Berkeley a rapidement réagi, dès l’annonce du verdict, arguant que son brevet (si ce dernier est reconnu dans son état actuel) pouvait inclure l’utilisation de CRISPR-Cas9 sur n’importe quel type de cellule. Et l’équipe d’ajouter que ceci implique toute personne désireuse de vendre un produit résultant de l’utilisation de CRISPR-Cas9 dans des cellules eucaryotes aurait besoin de contracter une licence d’utilisation auprès de Berkeley et de Broad.

A ce stade, les détails de la décision prise par l’USPTO pourraient affaiblir les chances de Berkeley de renforcer les brevets relatifs aux cellules eucaryotes, ont déclaré des spécialistes des droits des brevets. Par exemple, la plupart des 50 pages de décision de l’USPTO avancent que l’utilisation de CRISPR-Cas9 dans des cellules eucaryotes (décrite dans le brevet déposé par Broad) requiert des inventions supplémentaires à celles décrites dans le brevet d’application de Berkeley.

Donc Berkeley a le sentiment qu’elle doit encore faire appel de cette décision. Et sa propriété intellectuelle fait déjà l’objet de licences d’utilisation par plusieurs compagnies souhaitant déployer la technologie CRISPR-Cas9 dans des cellules eucaryotes. Ces compagnies n’apprécieront sans doute pas d’avoir à payer une licence supplémentaire auprès de Broad pour poursuivre leurs travaux.

2. Les brevets européens sont encore disponibles

Les deux équipes ont déposé des brevets similaires en Europe et continuent de se battre pour ces derniers là-bas.

Une décision en Europe ne suivra pas nécessairement le même processus que celui de l’USPTO, fait remarquer Catherine Coombes, avocat spécialiste des brevets au sein de l’équipe propriété intellectuelle chez HGF à York (UK).

Selon la jurisprudence, l’Office européen des brevets (European Patent Office) pourrait déclarer que la découverte du système global d’édition génétique décrit dans le brevet déposé par Berkeley a été le moteur d’une « motivation suffisante » pour qu’on essaye de l’appliquer à des cellules eucaryotes. Si les juges européens en arrivent à cette conclusion, ils pourraient donc statuer que le brevet de Berkeley englobe les applications de CRISPR-Cas9 sur les cellules eucaryotes.

Cela donnerait un avantage à Berkeley, avantage qui lui manque aux USA. « Le fait que six groupes aient réussi à faire fonctionner CRISPR-Cas9 dans un environnement eucaryote en quelques semaines seulement montre l’ampleur de la motivation dans ce domaine » remarque Coombes.

Malgré tout, il y a peu de chances qu’une solution rapide soit apportée à la bataille qui se joue également en Europe. Coombes estime que les débats pourraient durer encore cinq ans, voire plus.

3. D’autres équipes défendent également les droits et brevets de CRISPR-Cas9

L’attention s’est portée sur la bataille Berkeley–Broad du fait que leurs brevets couvrent un champ d’action particulièrement vaste et qu’ils sont déterminants pour la plupart des applications commerciales de CRISPR-Cas9. Mais, selon l’entreprise IPStudies (à côté de Lausanne en Suisse), il existe 763 ensembles de brevets (groupes de brevets associés) relatifs à Cas9. Parmi ces derniers, certains réclament des droits d’utilisation pour certains aspects de l’édition génétique par CRISPR-Cas9. Et avec le temps, les propriétaires de ces brevets pourraient essayer de faire valoir leurs droits.

Cela n’arrivera peut-être pas jusqu’à ce que les compagnies utilisant CRISPR-Cas9 commencent à faire de l’argent à partir de leurs produits. Alors, n’importe qui possédant un brevet similaire pourrait engager des poursuites en justice pour infraction ou demander des royalties.

Quand ce temps arrivera, il faudra s’attendre à un nombre considérable de plaintes déposées par les propriétaires de brevets, alerte Jacob Sherkow, spécialiste de la propriété intellectuelle à la New York Law School à New York. « N’importe qui, ainsi que ses cousins et petits cousins, affirmera qu’il est intervenu à un moment ou un autre dans l’invention qui a mené au dépôt du brevet de Broad » déclare t’il. « Broad doit se préparer à des années de batailles ».

4. La technologie CRISPR va bien au-delà de ce que les brevets couvrent actuellement

Les chercheurs, qu’ils travaillent pour une structure académique ou pour l’industrie, ont poussé les études sur l’édition génétique par CRISPR bien au-delà du périmètre des brevets de Broad et de Berkeley.

Tous ces brevets impliquant l’utilisation de CRISPR-Cas9 s’appuient sur la capacité de l’enzyme Cas à inciser de l’ADN. Mais il existe des solutions de rechange à Cas9, qui possèdent d’autres fonctions, et qui constituent des moyens de contourner la bataille de brevets dans laquelle sont engagés Broad et Berkeley.

Cpf1 une alternative à CRISPR-Cas9 ?

Parmi ces solutions de rechange, Cpf1, une enzyme potentiellement plus simple à utiliser et plus précise que cas9 dans certains cas. Broad a déjà déposé des brevets relatifs aux applications de Cpf1 dans l’édition génétique, et vendu les licences à la compagnie biotechologies Editas Medicine à Cambridge au Massachusetts (qui a également contracté des licences auprès de Broad pour l’utilisation de CRISPR-Cas9). Si l’on en croit IPStudies, au total, 28 groupes demandent des brevets relatifs à Cpf1, et toutes ces demandes n’émanent pas de Broad.

Des rapports relatifs à d’autres enzymes se propagent. En décembre, des chercheurs de Berkeley ont affirmé qu’ils avaient découvert deux nouvelles alternatives à Cas9, CasX et CasY. Et des chercheurs sont peut-être déjà en train de déposer des brevets sur des solutions de rechange non publiées. En général, l’application d’un brevet aux USA ne devient publique que 18 mois après le dépôt.

Sherkow assimile la situation actuelle à celle qu’a vécut la PCR (polymerase chain reaction, c’est-à-dire amplification en chaîne par polymérase ou réaction en chaîne par polymérase) à ses débuts. La PCR est une technique utilisée pour amplifier des segments d’ADN très rapidement devenue incontournable en biologie moléculaire. Les laboratoires utilisaient initialement une seule enzyme, la Taq1 polymérase, pour mener à bien le protocole. « Maintenant, si vous parcourez le catalogue, il y a pour ainsi dire un entrepôt Amazon de polymérases que l’on peut utiliser en fonction de la réaction particulière souhaitée», déclare t’il.

Les gens associent les aspects commerciaux de CRISPR à cette étonnante bataille de brevets, constate Sherkow. « C’est passer à côté du contexte bien plus général de la situation. »

traduction Virginie Bouetel

Nature doi:10.1038/nature.2017.21510

Le nouveau Cas9 ? Les scientifiques découvrent les enzymes CasX et CasY dans les bactéries

Des chercheurs de l’Université de Californie, à Berkeley, ont découvert de nouveaux systèmes CRISPR-Cas, l’outil d’édition génétique qui révolutionne actuellement le domaine. Dans leur étude, qui est publiée dans Nature, l’équipe rapporte qu’ils ont trouvé deux nouvelles protéines bactériennes Cas ainsi que la toute première protéine archaea Cas9.

Les chercheurs ont passé les 10 dernières années à reconstruire les génomes des microbes qu’ils avaient recueillis à partir d’une variété d’environnements – allant des eaux souterraines et des sédiments aux biofilms acides de drainage minier et de l’intestin infantile. Le résultat de leur travail est une collection de génotypes à échelle terabase de microbes (micro-organismes). Une grande majorité d’entre eux étaient auparavant non cultivés, ce qui signifie qu’ils n’avaient pas été cultivés isolément auparavant. Ceci est particulièrement important parce que les techniques CRISPR-Cas actuellement utilisées sont développées à partir de bactéries cultivées dans des laboratoires.

L’équipe a cherché les séquences répétées caractéristiques et a constaté, tout comme le révélait Rodolphe Barrangou, le chercheur de CRISPR, à The Scientist, “l’or de la matière sombre métagénomique.” Les séquences qui contrôlaient la protéine Cas9 étaient situées dans deux génomes archées – une découverte intéressante, puisque Cas9 était auparavant seulement trouvé dans les bactéries.

De plus, le groupe a découvert de nouvelles protéines (Cas) associées à CRISPR parmi les bactéries. Les nouvelles protéines, CasX et CasY, étaient composées d’environ 980 et 1200 acides aminés respectivement. « Elles sont vraiment petites, surtout CasX », a déclaré Jillian Banfield. “Cela signifie qu’elle est potentiellement plus utile.”

CRISPR, ou Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), est un mécanisme de défense naturel trouvé dans certains procaryotes. Avec la protéine Cas, le système coupe et stocke l’ADN non natif des envahisseurs, tels que les virus. Cela permet à l’organisme de conserver une mémoire génétique de cet envahisseur, qu’il peut alors référencer pour identifier rapidement l’envahisseur s’il se retrouve à l’avenir.

Parmi les nombreux programmes CRISPR-Cas, le système de classe 2, qui utilise habituellement la nucléase Cas9, a été le plus étudié, et ces dernières années, il a été adapté comme une technique en biotechnologie. En utilisant le système CRISPR-Cas9, les scientifiques peuvent cibler des intervalles spécifiques de code génétique dans les organismes vivants, puis couper et modifier ces gènes plus précisément que jamais auparavant.

Parce que les archées diffèrent biologiquement des bactéries, la recherche d’une protéine Cas9 dans les archées présente un nouveau domaine d’étude intéressant dans la recherche CRISPR. Banfield croit qu’il peut y avoir des composantes du système qui diffèrent et que ces différences pourraient offrir de nouvelles informations qui pourraient améliorer les méthodes biotechnologiques actuelles. De même, Rotem Sorek de l’Institut Weizmann des Sciences en Israël voit la plus petite taille, des protéines CasX et CasY nouvellement découvertes, prometteuse puisque « la livraison de petits gènes dans des cellules est beaucoup plus facile que la livraison de gros gènes ».

Banfield espère que d’autres découvertes pourraient être trouvées en utilisant la métagénomique : « C’est un exemple de ce que je pense être une avalanche de nouvelles protéines, des voies et des systèmes qui détiennent une biotechnologie inimaginable et une valeur médicale.

doi:10.1038/nature21059

UC Berkeley, The Scientist, Nature Reviews Genetics, Broad Institute