Human Nature : de la science-fiction vers la réalité scientifique

CRISPR : le film

Et si la plus grande révolution technologique du XXIe siècle était biologique ? De la guérison de maladies à la transformation de la biosphère, les applications de CRISPR-Cas9 donnent un contrôle sans précédent sur les éléments de notre environnement. Quelles conséquences ont-elles sur notre relation à la nature ?

Lorsque Adam Bolt, lauréat d’un Oscar et d’un Emmy, réalise un documentaire en collaboration avec une équipe d’écrivains et de scientifiques de renommée mondiale et que l’icône des médias Dan Rather soutient le projet en tant que producteur exécutif, vous pouvez être presque certain qu’il y a une histoire à raconter – une histoire importante aux implications profondes, et qui est bien documentée.

Le documentaire Human Nature est une exploration provocante de CRISPR, la percée scientifique qui nous a permis d’exercer un contrôle sans précédent sur les fondements de la vie.

Human Nature examine CRISPR du point de vue des scientifiques qui l’ont découvert, des familles qu’il touche et des bio-ingénieurs qui mettent à l’épreuve ses limites. Le génie génétique ouvre la porte à la guérison des maladies, à la transformation de la biosphère et à la conception de nos propres enfants. En quoi ce nouveau pouvoir changera-t-il notre relation avec la nature ? Qu’est-ce que cela signifiera pour l’évolution humaine ? Cette intervention humaine est-elle une bonne chose ou comporte-t-elle des risques scientifiques ou éthiques inhérents ? Jusqu’où l’homme peut-il aller moralement ? Où est la limite que nous ne pouvons pas dépasser et qui la définit ?

Pour commencer à répondre à ces questions, nous devons regarder des milliards d’années en arrière et regarder vers un avenir incertain.

Mais tout d’abord, qu’est-ce que CRISPR, en termes simples ?

D’un point de vue non scientifique, CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) est une protéine qui est souvent décrite comme des “ciseaux moléculaires”, ou un “software” qui peut être programmé pour retrouver une séquence très précise dans un ADN et pour le couper. L’ADN humain contient plus de 3 milliards de lettres dans chaque cellule et se renouvelle et se répare en permanence. Au cours de ce processus, des erreurs de copie peuvent se produire. CRISPR-Cas9 est une protéine qui permet aux scientifiques d’effectuer des changements très précis exactement là où ils sont nécessaires. Mais comment pouvez-vous faire cela avec quelque chose qui est 40 000 fois plus petit qu’un cheveu humain ?

CRISPR est en fait un processus naturel que les humains ont appris à maîtriser en étudiant comment les micro-organismes l’utilisent pour désactiver les virus d’une manière très précise. “Il est devenu un mot courant à la fin de 2012 et au début de 2013, après qu’une série d’articles aient montré qu’il pouvait être utilisé pour modifier avec précision l’ADN des humains, des cultures, des animaux, des insectes, etc. Il s’est avéré être un outil presque universel pour l’édition génétique. Et puis les choses ont commencé à aller très vite. En moins d’un an, quelqu’un avait utilisé CRISPR pour éditer des embryons de singes, et il est devenu évident qu’il serait bientôt possible de le faire aussi chez l’homme“, explique Adam Bolt, le réalisateur du documentaire.

Pourquoi le système CRISPR/Cas9 est-il révolutionnaire ?

Et cela a de profondes implications. Jusqu’à très récemment, le génie génétique chez l’homme se limitait à ce que l’on appelle les “cellules somatiques”. La plupart des cellules de votre corps sont des cellules somatiques – cellules cutanées, cellules sanguines, cellules du cerveau, etc. Si l’ADN de ces cellules est modifié, ce changement est limité à ce tissu particulier. Mais si l’ADN des spermatozoïdes, des ovules ou des cellules embryonnaires sont modifiés, ce changement est transmis aux générations futures. C’est ce qu’on appelle l’édition de la lignée germinale, et cela n’avait jamais été possible chez l’homme avant CRISPR.

CRISPR est l’histoire scientifique la plus importante que le grand public ne connaît pas. CRISPR permet une manipulation rapide, peu coûteuse et précise de l’ADN, la molécule qui contient le modèle chimique de toute vie sur Terre. CRISPR déclenche déjà une révolution en biotechnologie et en génétique. Les scientifiques le comparent souvent à la révolution de l’Internet en termes de portée et d’importance, CRISPR a un rôle comparable à celui de l’ordinateur personnel ou du smartphone” – Adam Bolt

Le fait que le “piratage de l’ADN” ou “hacking de l’ADN”, comme certains l’appellent, est technologiquement faisable n’est plus une question. Mais ces dernières années, la communauté scientifique est passée du potentiel à la possibilité dans un scénario sans précédent du Meilleur des mondes dans des eaux inexplorées. Human Nature examine de près les ramifications. Prenons par exemple le cas de David Sanchez, un adolescent atteint de drépanocytose. Un remède est déjà en cours de développement, qui apportera de l’aide à des centaines de milliers de personnes… Qu’en est-il de l’enfant de 11 ans atteint d’OCA2, une forme d’albinisme ? De telles conditions devraient-elles être éliminées de nos génomes avant la naissance ? Où tracer la frontière entre la maladie et la diversité ?

Il y a des applications cliniques justifiées où la technologie est une bénédiction, ou du moins un terrain pour un discours social constructif.

Mais que se passe-t-il si les parents demandent simplement que leur progéniture soit beaucoup plus grande qu’eux ou qu’elle ait des capacités spécifiques ? Peut-être que les employeurs veulent conditionner leur personnel à ne jamais avoir besoin d’une pause, ou les exigences militaires pour rendre leurs soldats immunisés contre la peur et la douleur ? Quand Vladimir Poutine est montré dans le documentaire discutant de l’ingénierie de parfaits musiciens ou mathématiciens et termine ses remarques par “Ce que j’ai dit est peut-être plus terrifiant qu’une bombe nucléaire”, cela pourrait donner lieu à une pause en effet.

Le documentaire d’Adam Bolt examine ces questions sans préjugés et non sans humour. Ce qui pourrait être un sujet plutôt ennuyeux pour n’importe quel non-scientifique, prend soudainement vie à travers des cas et des récits. Mais comme le souligne Human Nature, nous sommes à la fin du commencement, pour le meilleur ou pour le pire.

CRISPR est le résultat de la découverte de Jennifer Doudna, biochimiste américaine et professeure à l’Université de Berkeley et d’Emmanuelle Charpentier, microbiologiste française, deux scientifiques remarquables qui ont mis au point cet outil biotechnologique révolutionnaire. L’équipe de recherche autour de ces femmes formidables est composée de chercheurs internationaux, dont certains sont originaires de pays qui subissent les récentes restrictions actuellement en vigueur concernant les voyages aux États-Unis. Un entretien entre Jennifer Doudna et Dan Rather, l’un des journalistes les plus connus au monde depuis un demi-siècle, évoque des questions scientifiques, mais aussi philosophiques, religieuses et même politiques :

Dan Rather a également apporté son soutien au documentaire en tant que l’un des trois producteurs exécutifs. Toujours aussi aiguisé, cet homme de 87 ans adore les sciences et est conscient qu’il est essentiel de raconter les histoires scientifiques pour susciter des conversations sur ces sujets importants. Dans une entrevue accordée au CBC/Radio-Canada, il déclare : “J’ai eu beaucoup de chance et, en tant que journaliste, j’ai couvert ma part d’événements importants. Je ne pense pas avoir jamais couvert quelque chose qui ait le potentiel d’avoir une portée et une conséquence aussi importantes que cette percée scientifique en matière d’édition génétique.”

La technologie n’en est encore qu’à ses balbutiements et a beaucoup de potentiel pour faire le bien, mais elle comporte un risque inhérent si elle est entre de mauvaises mains, a déclaré Rather. “Nous savons littéralement, en théorie, comment concevoir des bébés – nous avons maintenant la percée biologique qui permettra à quelqu’un de le faire.” Les gens doivent commencer à poser des questions critiques, dit-il, et il faut qu’il y ait une réglementation. Mais “…. si elle doit être réglementée, qui doit la réglementer – est-ce l’ONU, les gouvernements individuels ? Et comment faites-vous cela ? C’est la conversation que nous devons avoir avec nous-mêmes en ce moment.”

Le réalisateur Adam Bolt mérite d’être félicité pour sa façon sensible et délicate de traiter une question brûlante.

Il s’est lancé dans le projet avec un esprit ouvert, mais il a rapidement été frappé par l’ampleur du débat au sein de la communauté scientifique sur la manière d’aborder CRISPR. “Par exemple, de nombreux scientifiques sont vraiment troublés par l’idée que nous pourrions concevoir nos propres enfants et pensent que modifier les générations futures est une ligne que nous ne devrions jamais franchir. Mais d’autres ne voient pas autant de différence entre CRISPR et d’autres technologies (voyages dans l’espace, médecine moderne et même agriculture) qui, d’une certaine manière, ont “changé ce que cela signifie d’être humain”. C’est un domaine où il n’y a pas de réponses faciles, même pour ceux qui comprennent le mieux la science.”

La société à l’origine de ce documentaire, Wonder Collaborative, rassemble des conteurs novateurs et une communauté scientifique mondiale dans un esprit d’expérimentation et de collaboration pour révolutionner le cinéma scientifique en produisant merveille, émerveillement et diversité des découvertes.

Les scientifiques ont tendance à être prudents. Ils se méfient du battage médiatique et ne sont pas connus pour faire des allégations farfelues. C’était donc vraiment frappant quand j’entendais sans cesse des chercheurs éminents dire ces choses extraordinaires à propos de CRISPR : qu’il pourrait nous permettre de remodeler la biosphère, de guérir des maladies incurables et de concevoir nos propres enfants. Ils en ont parlé comme d’une technologie qui pourrait changer l’avenir d’une manière gigantesque et inconnaissable. De plus, CRISPR a semblé exploser de nulle part, si soudainement que des choses que tout le monde pensait être à des décennies de distance se produisent littéralement en ce moment.” – Adam Bolt

Nature

23andMe vient d’ouvrir une boutique éphémère

La célèbre société de tests ADN à domicile 23andMe vient d’ouvrir son premier magasin éphémère, révèle Bloomberg, au centre commercial Westfield Valley Fair à Santa Clara, en Californie, le 1er octobre.

Désormais, plutôt que de commander en ligne l’un des kits de test ADN de l’entreprise, qui coûte entre 99 $ et 199 $, et d’attendre son envoi par la poste, les consommateurs peuvent se rendre à l’endroit physique pour se procurer un kit et parler aux représentants de l’entreprise des tests génétiques.

Cette commodité supplémentaire pourrait aider 23andMe à améliorer le service à la clientèle, a déclaré à Bloomberg Anne Wojcicki, PDG de l’entreprise.

“Je veux savoir ce que pensent mes clients, et c’est une excellente façon de le faire”, dit-elle. “A quoi pensent les gens ? Qu’est-ce qui les inquiète ? Qu’est-ce qui les enthousiasme ?”

Le magasin restera ouvert jusqu’en janvier, et bien qu’il s’agisse peut-être du premier point de vente de 23andMe, Wojcicki a le sentiment que ce ne sera peut-être pas le dernier.

Bien que les consommateurs puissent considérer les tests d’ADN à domicile comme un cadeau amusant pour les Fêtes, l’industrie est entachée de controverse. Les tests eux-mêmes se révèlent souvent inexacts par la suite, et les entreprises qui recueillent toutes ces données génétiques les communiquent régulièrement à des tiers – une pratique dont elles ne parlent que rarement.

Néanmoins, certaines des collaborations entre les entreprises d’analyse d’ADN à domicile et les chercheurs ont donné des résultats scientifiques précieux – et si l’incursion de 23andMe dans la vente de briques et de mortier augmente considérablement sa base de données, nous pourrions voir des recherches encore plus impressionnantes à l’avenir.

Décodeurs d’ADN

Ces quatre sociétés prélèvent toutes l’ADN à partir d’échantillons de salive et l’analysent. Ancestry possède un code génétique de 15 millions de personnes, contre 10 millions pour 23andMe. Les deux autres sont des startups de la Silicon Valley.

Une application ADN est désormais accessible

23andMe
CE QU’IL TESTE : Ascendance familiale, risques pour la santé liés à certaines maladies, statut de porteur de la maladie
PRIX : 99 $ (ascendance seulement), 199 $ (ascendance + santé)
L’APPROBATION DU MÉDECIN EST-ELLE NÉCESSAIRE ? Non

Ancestry
CE QU’IL TESTE : Ascendance familiale
PRIX : 99 $
L’APPROBATION DU MÉDECIN EST-ELLE NÉCESSAIRE ? Non

Color
CE QU’IL TESTE : Les gènes associés au cancer, aux maladies cardiaques et à la réponse aux médicaments
PRIX : 249 $
L’APPROBATION DU MÉDECIN EST-ELLE NÉCESSAIRE ? Oui

Hélix
CE QU’IL TESTE : Vend 20 kits de tiers, y compris pour l’ascendance, la sensibilité aux aliments et les risques de maladie.
PRIX : les kits d’ascendance commencent à 60 $. Les tests de santé commencent à 149 $.
L’APPROBATION DU MÉDECIN EST-ELLE NÉCESSAIRE ? Oui, pour les tests de santé

Bloomberg

La guerre post-humaniste 2 : Géopolitique du génome

La prolifération de nouveaux éléments nous pousse à prolonger notre dossier du numéro précédent, à propos des initiatives dans la modification génétique à l’international.

Actualités touchant le génome

Les CAR-T cells permettent de traiter certains cancers du sang en modifiant génétiquement les cellules du patient. Le CAR (Chimeric Antigen Receptor) est un récepteur antigénique chimérique que l’on intègre par modification génétique aux cellules immunitaires du patient (les lymphocytes T) afin qu’elles identifient et attaquent les cellules tumorales. Ce ne serait ni plus ni moins « la découverte de l’année », selon la puissante association américaine de cancérologie ASCO. Selon les premiers résultats, le taux de rémission est de 83 % pour les patients traités au CAR-T cells contre environ 15 % pour les autres enfants et adultes jusqu’à 25 ans atteints de leucémie aiguë réfractaire. Dans le cas de patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B réfractaire, une rémission complète ne toucherait que 5 à 10 % des individus traités avec une chimiothérapie conventionnelle contre 40 % de rémission complète 15 mois après le traitement par CAR-T. Les deux hôpitaux parisiens Saint-Louis et Robert-Debré seront les premiers labellisés « centres experts pour le traitement par cellules CAR-T » en Europe. Toujours en France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a délivré aux laboratoires américains, Gilead Sciences et Kite (sa filiale axée sur la thérapie cellulaire autologue T), et au groupe pharmaceutique suisse Novartis des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) de ces traitements, nécessaires avant une possible autorisation de mise sur le marché (AMM).

Le laboratoire pharmaceutique Glaxosmithkline ou GSK (l’un des plus gros au monde) a annoncé le rachat des données génétiques de 5 millions de clients au spécialiste US de l’analyse génétique 23andMe (un des plus grands fabricants de tests ADN à domicile) pour un coût de 300 M$. Ces clients ont transmis leur salive à la société pour en savoir plus sur leur ADN, leur ascendance et ainsi obtenir des rapports de santé personnalisés. GSK a racheté toutes ces informations pour leurs études pharmaceutiques. Plus de 5 millions de personnes ont envoyé un échantillon de salive en échange d’informations, notamment sur leur risque de développer un cancer du sein.

Avec la manipulation génétique, une équipe de scientifiques de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) a réussi à transférer la mémoire d’un escargot de mer à un autre, le 14 mai dernier. L’expérience, décrite dans la revue scientifique eNeuro, consiste à stimuler la mémoire des escargots grâce à une sensibilisation par faible choc électrique sur la queue. En provoquant leur réflexe défensif de contraction de la queue, les escargots « entraînés » après 24 h, contractent ce membre pendant cinquante secondes contre une seconde pour les « non entraînés ». L’ARN (acide nucléique essentiel dans le transport du message génétique et la synthèse des protéines) du système nerveux des escargots entraînés est ensuite extrait pour l’injecter dans les spécimens non entraînés. Vingt-quatre heures plus tard, ces derniers avaient le même réflexe de défense que les escargots ayant subi des chocs électriques. À terme, les chercheurs espèrent transférer la mémoire d’un humain à un autre. Une expérience qui fait penser à celle réalisée fin 2017, où le collectif OpenWorms avait entrepris d’analyser minutieusement le cerveau du ver Caenorhabditis elegans pour le reproduire virtuellement et le télécharger dans un robot Lego. Résultat : sans aucune programmation, le cerveau virtuel a pris le contrôle du robot, qui s’est comporté comme l’animal et a même réagi à la simulation des capteurs de nourriture destinés au ver.

La guerre post-humaniste

Les ciseaux moléculaires CRISPR et la course à la modification génétique

Actuellement, un nouveau projet international est en cours pour réécrire entièrement le génome humain. Le séquençage du génome, qui consiste à identifier tous les gènes de notre espèce, avait déjà pris 13 années. L’objectif de ce nouveau programme nommé Recode est de créer un génome 100 % synthétique. Si l’objectif reste généralement thérapeutique dans un premier temps, se posent toujours des questions éthiques, à différents niveaux selon les espaces civilisationnels [cf. Géopolitique Profonde n° 6].

Réécrire un génome, c’est une sorte de formatage ou de remise à zéro des gènes humains. Le qualificatif de « modifié génétiquement » se réfère à des plantes et des animaux qui ont été modifiés d’une manière qui ne serait pas apparue naturellement à travers l’évolution, comme le transfert d’un gène d’une espèce à une autre pour doter l’organisme d’un nouveau caractère (résistance aux parasites ou une tolérance accrue à la sécheresse). L’entreprise biopharmaceutique Cellectis a par exemple créé son outil d’édition de génome appelé TALEN en association avec l’Institut Wyss de Harvard pour couper l’ADN, ôter, coller, modifier toutes les mutations, tous les défauts ou toutes les particularités acquises au cours de milliers d’années d’évolution.

Pour l’exemple, l’agence militaire étasunienne DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency) et le ô grand milliardaire philanthrope Bill Gates auraient investi 100 M$ dans le « forçage génétique ». Cette technique de manipulation génétique a pour but de modifier un gène pour qu’il soit ensuite rapidement transmissible à toute une espèce animale ou végétale. Ceci pourrait, par exemple, limiter la capacité de reproduction d’une espèce, la rendre plus sensible ou insensible à une maladie ou à un produit chimique. Des expérimentations pourraient se dérouler en Australie, en Nouvelle-Zélande, au Burkina Faso, en Ouganda, au Mali et au Ghana. La Fondation Bill & Melinda Gates aurait au passage également consacré 1,6 M$ en lobbying via la société Emerging A.G pour promouvoir cette expérimentation.

Aujourd’hui, ce sont les technologies d’édition de gènes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) qui sont les plus médiatisées. Elles permettent d’introduire de nouveaux caractères en réécrivant directement le code génétique de la cible (végétaux, animaux, humains). Dans l’agriculture, cela présente l’avantage d’être plus rapide et plus précis que la culture conventionnelle (sélection des plantes), tout en étant moins controversé que les techniques OGM. En 2012, l’outil d’édition génique CRISPR-Cas9 émerge de la collaboration des chercheuses française Emmanuelle Charpentier et américaine Jennifer Doudna avec la publication de leurs recherches à l’Université de Californie à Berkeley.

CRISPR se traduit littéralement par « Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées ». Il s’agit de famille de séquences répétées dans l’ADN. Le deuxième terme Cas9, quant à lui, renvoie à l’endonucléase, une enzyme capable de couper les deux brins de l’hélice d’ADN. En combinant les deux, on obtient les « ciseaux moléculaires » CRISPR-Cas9 qui permettent d’éditer le génome, de couper l’ADN, d’inactiver des gènes ou d’en introduire. Ses applications peuvent être plurielles dans la recherche fondamentale, la médecine et la biotechnologie. La simplicité de cette technique et son bas coût peuvent amener à des dérives multiples, dans la manipulation d’embryons par exemple.

Contrairement aux deux méthodes de coupures d’ADN 1) des protéines TALEN (Transcription activator-like effector nucleases – nucléases effectrices de type activateur de transcription) et 2) des nucléases à doigt de zinc — le ciblage de l’ADN par le procédé CRISPR-Cas9 est plus direct et ne requiert pas de modification de la protéine, mais seulement de l’ARN guide. De nombreuses sociétés investissent dans la recherche sur ce nouvel outil d’altération génétique.

Le US Patent and Trademark Office (USPTO – Bureau américain des brevets et des marques de commerce) a accordé deux nouveaux brevets CRISPR à l’Université de Californie à Berkeley. En 2017, l’instance a accordé à Feng Zhang et à son équipe du Broad Institute of Harvard et du MIT un autre brevet convoité pour utiliser l’outil CRISPR-Cas9 dans l’édition d’ADN de mammifères : il y a une bataille juridique pour déterminer lequel des scientifiques devient propriétaire, car l’équipe de Jennifer Doudna a fait appel de cette décision. Ce 10 septembre 2018, la Cour d’appel des États-Unis a confirmé cette dernière décision du USPTO. Le brevet donne à un inventeur la propriété légale de son invention ou découverte. Il est le seul à pouvoir donner l’autorisation à quiconque voulant utiliser son idée et collecter l’argent de l’octroi de la licence.

Deux sociétés américaines, Indoor Technologies et Felix Pets, se font concurrence pour modifier génétiquement des embryons de chats afin de les rendre hypoallergéniques, c’est-à-dire qu’il ne présenteraient plus le gène qui provoque des allergies aux humains. Des brevets ont été déposés en 2016 pour utiliser le Crispr-Cas9 pour couper le gène bien identifié qui provoque l’allergie, la protéine Fel d 1.

L’américain Sangamo Therapeutics a testé un procédé d’édition du génome in vivo destiné à lutter contre le rare syndrome de Hunter (maladie génétique lysosomale) sur quatre personnes. Les premiers résultats non réussis de son essai clinique ont été publiés. Les médecins ont utilisé les nucléases à doigt de zinc en tant que ciseau moléculaire et non CRISPR.

L’utilisation de CRISPR sur l’Homme est plus compliquée à tester en raison des réflexions éthiques que le procédé suscite. Les premiers essais cliniques utilisant CRISPR sur l’être humain ont débuté rapidement, avec un recul encore probablement insuffisant. En 2017, des scientifiques américains de l’Oregon Health & Science University ont franchi un cap en déclarant utiliser cette technologie pour éditer des embryons humains après deux ans d’attente pour l’autorisation éthique de leurs expériences. L’hôpital de l’Université de Pennsylvanie et l’agence US de régulation Food and Drug Administration (FDA) ont mis tout autant de temps à obtenir le feu vert pour tester une thérapie basée sur CRISPR sur 18 patients cancéreux. La société CRISPR Therapeutics de Cambridge (Massachusetts) aimerait aussi démarrer des essais cliniques de phase I en utilisant CRISPR pour traiter des patients atteints du trouble bêta-thalassémies (maladie génétique de l’hémoglobine). L’américain Editas Medicine doit également lancer sous peu un essai clinique utilisant la technique CRISPR pour traiter une forme rare de cécité.

Au vu des ralentissements prudents de la FDA à propos des essais cliniques sur l’Homme sur le sol américain depuis mai 2018, un premier essai clinique utilisant CRISPR-Cas9 chez l’homme a été lancé à l’hôpital de Ratisbonne (Allemagne). Deux sociétés US, Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, se sont associées pour développer le traitement expérimental CTX001. L’essai clinique (phase 1/2) compte douze adultes atteints de bêta-thalassémie (maladie génétique de l’hémoglobine) pour prélèvement de leurs cellules sanguines, traitement in vitro et réinjection. C’est la course aux essais cliniques.

Chez les Britanniques, l’organisme de bienfaisance indépendant basé à Londres Nuffield Council on Bioethics (NCB) a pondu un rapport sur les problèmes sociaux et éthiques liés à l’édition et à la reproduction du génome humain. Le bienfaiteur autoproclamé a pour habitude d’analyser les questions éthiques en biologie et en médecine. Selon sa récente étude, l’édition d’embryons, de spermatozoïdes et des ovules humains est « moralement acceptable» sous la condition que « la modification ne compromette pas le bien-être de l’individu en devenir (la personne issue de l’embryon qui aura subi une édition génétique) ou que cela n’augmente pas le désavantage, la discrimination ou la division dans la société ».

Au Japon, les autorités étudient une autorisation prochaine de la recherche fondamentale sur les modifications génétiques des embryons humains (avec l’outil CRISPR-Cas9), dans le cadre de la recherche sur les traitements de procréation assistée. La validation de la directive est prévue d’ici avril 2019 après consultation de la population. Les embryons altérés seront ceux issus de fécondation in vitro non utilisés. Il sera interdit de les réimplanter dans l’utérus de femmes après modification. Nous voilà rassurés.

La Chine lance également des programmes de thérapie génique d’envergure internationale. La belliciste banque Goldman Sachs juge que « la Chine bat les États-Unis dans la course aux armements géniques ». Dès 2013, les scientifiques chinois ont utilisé CRISPR sur l’ADN humain, et en avril 2015, ils ont modifié directement sur des embryons un gène responsable d’une maladie du sang. Les embryons non viables n’ont pas survécu, mais la polémique a marqué les esprits. Les scientifiques du pays ont modifié génétiquement les cellules d’au moins 86 patients atteints du cancer et du VIH dans le pays en utilisant la technologie CRISPR-Cas9.

La course scientifique entre les deux superpuissances asiatique et nord-américaine est tellement intense qu’elle est qualifiée de « Spoutnik 2.0 » en référence à la concurrence spatiale opposant l’URSS et les USA durant la Guerre froide. L’École de Guerre économique a relevé qu’une équipe chinoise a fait naître des chiens de race beagles en supprimant le gène de la myostatine (protéine qui inhibe la croissance musculaire). En conséquence, les animaux sont nés avec une masse musculaire doublée par rapport à celle habituellement admise. On imagine très bien les perspectives sur l’Homme.

Contrebalançant l’enthousiasme entourant toutes ces nouvelles techniques, des scientifiques du Centre Wellcome Sanger ont récemment établi dans la revue Nature Biotechnology que l’édition de gènes CRISPR-Cas9 produit des altérations voire des suppressions dangereuses d’ADN dans les cellules de souris et d’homme. D’autres études récentes publiées dans Nature Medicine montrent que la modification des génomes avec CRISPR-Cas9 pourrait augmenter le risque que les cellules altérées déclenchent un cancer (des ovaires, du côlon, du rectum ou de l’œsophage). Des chercheurs de l’Institut suédois Karolinska et, séparément, de Novartis ont constaté que les cellules dont les génomes sont édités avec succès par CRISPR-Cas9 ont le potentiel d’ensemencer des tumeurs à l’intérieur d’un patient. Les deux études se concentrent sur le gène p53 qui joue un rôle majeur dans la prévention des tumeurs en détruisant des cellules avec de l’ADN endommagé. Selon des recherches antérieures, la plupart des tumeurs humaines ne peuvent tout simplement pas se former si la cellule p53 fonctionne correctement. Si elle est dysfonctionnelle, le risque de cancers pourrait être plus élevé. Malheureusement, p53 est aussi une sorte de défense naturelle contre les modifications du génome faites par CRISPR-Cas9. Lorsque les chercheurs utilisent ces ciseaux moléculaires pour couper et remplacer un peu d’ADN, p53 passe à l’action, provoquant l’autodestruction des cellules éditées. Cela rend l’édition CRISPR essentiellement théorique, ce qui pourrait expliquer pourquoi la méthode ne serait pas si efficace.

La version CRISPR-Cas12 serait encore plus précise et spécifique que le Cas9, qui ne reconnaît que 2 ou 3 nucléotides pour se fixer solidement à l’ADN. CRISPR-Cas12 « agit plus comme un velcro, en multipliant les liaisons faibles. Tous les nucléotides de la séquence génétique doivent être reconnus pour qu’une fixation solide se fasse ». Une utilisation généralisée de ce procédé devrait être prochainement mise en place.

Franck Pengam
Extrait de Géopolitique Profonde n°7 – Septembre-Octobre 2018

UC Berkeley finalise une victoire avec deux brevets CRISPR

Il y a eu une bataille juridique pour déterminer lequel des scientifiques dont la recherche a mené à la découverte de CRISPR devient propriétaire (et collecter de l’argent de l’octroi de licence).

Le US Patent and Trademark Office (USPTO) vient de décider d’accorder non pas un, mais deux nouveaux brevets CRISPR à UC Berkeley, la maison de la biochimiste Jennifer Doudna, que beaucoup considèrent comme l’inventrice de la méthode CRISPR.

Un brevet confère à un inventeur la propriété légale de son invention ou découverte unique. Si quelqu’un d’autre veut utiliser cette invention, il doit obtenir le feu vert du propriétaire du brevet, et doit généralement payer pour le privilège. Et quand vous considérez le formidable potentiel de CRISPR, et les différents domaines dans lesquels il peut être utilisé, vous commencez à avoir une idée de l’utilité des brevets CRISPR.

En 2012, Doudna et ses collègues ont mis en branle la révolution CRISPR en publiant le premier article sur l’enzyme dans Science. Mais en 2017, l’USPTO a accordé à Feng Zhang et à son équipe du Broad Institute of Harvard et du MIT le brevet convoité pour l’utilisation de CRISPR-Cas9 pour éditer l’ADN chez les mammifères. L’équipe de Doudna fait appel de cette décision, mais elle doit faire face à une bataille difficile.

Alors que le brevet CRISPR-Cas9 actuellement détenu par l’équipe Broad est sans doute le plus précieux, et non le seul brevet CRISPR existant. En avril, l’USPTO avait déjà délivré 60 brevets liés à CRISPR aux inventeurs de 18 organisations différentes, chacune étant suffisamment différente pour que l’USPTO la considère comme une invention unique.

Mardi, le bureau a accordé à l’UC Berkeley son premier brevet relatif à CRISPR, demandé par l’université en 2014. Celui-ci se concentre sur l’utilisation de CRISPR-Cas9 pour éditer l’ARN simple brin (et non l’ADN).

L’USPTO accordera à UC Berkeley l’autre brevet que l’université a demandé en 2015, la semaine prochaine, selon un rapport de STAT News. Ce brevet est basé sur l’utilisation du système CRISPR-Cas9 standard pour éditer des régions de 10 à 15 paires de bases. L’UC Berkley voit un certain nombre d’applications potentielles dans la recherche, le diagnostic et l’industrie pour son nouveau brevet CRISPR.

Mais le reste de la communauté scientifique le voit différemment. Un porte-parole du Broad a déclaré à STAT que les revendications du brevet délivré “sont extrêmement étroites et auraient peu ou pas d’effet sur le domaine CRISPR.” Un autre expert, Jacob Sherkow, professeur agrégé à la New York Law School, a déclaré que le deuxième brevet aura une valeur commerciale assez minime.

Peu importe l’importance de ces brevets spécifiques, le nombre de brevets délivrés témoigne du nombre de recherches consacrées à CRISPR. Et il n’est pas impossible que le Broad les conteste de toute façon.

STAT News, Futurism

Nos corps ne sont pas faits pour avoir des bébés sur Mars

Avoir un bébé sur Mars serait carrément impossible à moins que nous ne soyons disposés à retravailler notre ADN. Cette information vient grâce à une nouvelle étude publiée dans l’édition de juin de Futures par des chercheurs de l’Université de technologie de l’information et de gestion (University of Information Technology and Management) à Rzeszów en Pologne.

« Les plus grands défis pour la biologie reproductive humaine sont causés par un environnement spatial spécifique incluant la microgravité au cours du long voyage vers Mars, les rayons cosmiques (les plus importants au cours du voyage mais aussi une forte exposition au rayonnement cosmique précisément sur Mars) et une perte osseuse extrêmement élevée (causée principalement par la microgravité) », déclare l’auteur principal de l’étude, Konrad Szocik, un scientifique cognitif. « Le rayonnement sera un grand défi pour la reproduction humaine, en commençant par une fertilisation efficace. »

Le rayonnement et la diminution de la gravité sur Mars pourraient en effet rendre la reproduction humaine beaucoup plus dangereuse. Sur Terre, l’exposition aux rayonnements peut être gravement préjudiciable aux fœtus et peut avoir un impact sur le développement du cerveau, selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)). On pourrait supposer que l’environnement martien pourrait affecter le développement embryonnaire et/ou les cellules reproductrices d’une manière beaucoup plus intense.

« Le rayonnement est connue pour être délétère pour les adultes et en particulier pour les cellules reproductrices, le développement des embryons et des fœtus, et est déjà considérée comme un danger majeur pour la santé des astronautes », écrit l’équipe.

En plus de construire un système de tunnels souterrains complexe pour nous protéger des rayonnements, il ne semble pas y avoir beaucoup d’options pour une colonisation à long terme sur Mars. Et même si cela peut sembler être de la science fiction, les chercheurs suggèrent de changer notre corps pour qu’il soit mieux adapté à Mars.

« La méthode CRISPR rend possible le génie génétique adaptatif », écrit l’équipe. « Nous devrions considérer l’idée de l’amélioration génétique humaine avant et pendant cette mission. Le génie génétique et l’isolation des espaces profonds peuvent entraîner une spéciation de l’Homo Sapiens. Dans un tel scénario, de nouveaux défis éthiques découlent de l’évolution d’un nouveau genre de l’espèce humaine qui possédera une nouvelle nature et, par conséquent, peut-être de nouveaux devoirs et droits moraux par rapport aux personnes vivant sur Terre. »

Les chercheurs notent la nécessité d’études sur l’impact de la gravité réduite sur la production des cellules reproductrices mâles et femelles, ainsi que sur le processus de gestation et d’accouchement. Pour l’instant, la reproduction reste juste une des nombreuses questions que nous devons traiter avant que la colonisation de Mars soit à notre portée.

Inverse

L’ADN d’un homme décédé en 1827 recréé sans ses restes

Recréer l’ADN d’une personne ou d’un animal décédé a exigé que l’ADN soit extrait des restes de l’individu, mais une nouvelle étude a montré que ce n’est peut-être pas le seul moyen. L’ADN d’un homme décédé il y a presque 200 ans a été recréé à partir de ses descendants actuels plutôt qu’en utilisant ses restes physiques – quelque chose qui n’a jamais été réalisé jusqu’ici.

deCODE Genetics, une compagnie biopharmaceutique en Islande, a réussi ce défi en prélevant des échantillons d’ADN auprès de 182 descendants islandais de Hans Jonatan, un personnage emblématique en Islande, surtout connu pour s’être affranchi de l’esclavage dans une série héroïque d’événements apparemment impossibles.

Ce sont les circonstances uniques de la vie de Hans Jonatan qui ont permis qu’on recrée son ADN après sa mort. D’une part, Jonatan fut le premier habitant islandais possédant un patrimoine génétique africain. L’Islande possède également une collection conséquente et très détaillée d’archives généalogiques. La combinaison du patrimoine génétique unique de Jonatan et le fait que le pays ait conservé toutes les archives pour réaliser les arbres généalogiques des habitants, a rendu possible cette remarquable recréation.

deCODE a utilisé l’ADN criblé de 182 parents de Jonatan, en reconstruisant premièrement 38 pourcent de l’ADN d’Emilia, la mère de Jonatan, (qui correspond à 19 % de l’ADN de Jonatan). Publiée dans Nature Genetics, cette étude sophistiquée a débuté avec 788 descendants connus de Jonatan, et qu’il fut possible de limiter à 182 grâce au criblage génétique par marqueurs connus.

Selon Robin Allaby de l’Université de Warwick au Royaume-Uni, il s’agit «d’un exploit incroyable», mais « il semble que ce soit le genre d’analyse que l’on ne peut faire que dans des conditions particulières lorsqu’on est en face d’un génome étranger d’un type très rare ». Malgré ses limites, deCODE pense que la technique pourrait avoir de nombreuses applications.

Kári Stefánsson de deCODE affirme que « le problème réside dans la quantité de données dont vous disposez. En principe, cela pourrait se faire n’importe où à partir de n’importe quels ancêtres, mais ce qui a rendu facile cette expérience en Islande était qu’il n’y avait pas d’autres africains ».

Allaby croit que les résultats de cette étude pourraient nous donner des pistes supplémentaires pour explorer l’ADN de ceux qui se sont éteints depuis longtemps. « C’est le type d’étude qui pourrait, par exemple, être utilisée pour récupérer des génomes d’explorateurs qui se sont croisés avec des communautés autochtones isolées ».

Théoriquement, une telle technique pourrait aider des chercheurs à créer un « ADN ancien virtuel », qui permettrait aux scientifiques de recréer l’ADN de personnages historiques. Agnar Helgason de deCODE a déclaré que « toute personne historique née après 1500 et possédant des descendants pourrait être reconstituée ».

traduction Virginie Bouetel

New Scientist, Nature Genetics, Medical Xpress, Daily Mail, The Atlantic

Une application ADN est désormais accessible

Helix séquencera vos gènes pour 80$ et attire les développeurs d’applications en leur proposant de vous vendre l’accès à différentes parties de ces données.

Helix, startup de la Silicon Valley, parie sur l’idée que non seulement les gens souhaitent en apprendre plus sur leur ADN, mais aussi qu’ils paieront pour continuer à interagir avec ce dernier.

Aujourd’hui, l’entreprise, qui a bénéficié en 2015 d’une aide financière de 100 millions de $ du géant de la génomique Illumina, est en train de lancer une plateforme en ligne très attendue et via laquelle tout un chacun peut explorer virtuellement son code génétique en chargeant diverses applications sur son ordinateur ou tout autre dispositif connecté. Imaginez-le comme une App Store pour votre génome ! (voir “10 Breakthrough Technologies 2016: DNA App Store”)

Une information génétique personnalisée est aujourd’hui un produit abordable. Le succès récent des leaders tels que 23andMe et AncestryDNA, qui vendent des kits de tests d’ADN pour 200$ ou moins, ont ouvert la voie à une vague de nouvelles compagnies offrant des tests génétiques directement aux consommateurs pour tout, allant de la généalogie jusqu’au vin que vous devriez boire en se fondant sur votre ADN.

La plupart de ces kits de tests génétiques sont à usage unique. Vous crachez dans un tube, et votre salive est envoyée à un laboratoire pour être analysée. Quelques semaines plus tard vous recevez un long rapport détaillé de votre profil génétique. Le PDG d’Helix, Robin Thurston, explique que cette masse d’information peut être intimidante et que les gens n’y reviennent pas plusieurs fois.

Grâce à Helix, les utilisateurs pourront choisir les points précis de leur génome sur lesquels ils souhaitent en savoir plus. Avec un investissement initial de 80$, Helix procède au séquençage de la plus grosse partie du génome – environ 20.000 gènes et quelques autres petits morceaux – appelé exome. Ces données sont informatisées et stockées par Helix qui donne accès, moyennant finances, à différentes séquences de cette information aux compagnies vendant des applications via Helix. « Notre but est de permettre à chacun d’entretenir une relation avec ses données ADN pendant toute sa vie » explique Thurston.

D’autres compagnies telles que 23andMe et AncestryDNA, fournissant des tests génétiques directement aux consommateurs, utilisent une technologie appelée génotypage pour analyser les gènes des consommateurs. Helix utilise une méthode plus détaillée connue sous le nom de séquençage ADN, qui produit 100 fois plus d’informations. Jusqu’ici, la plupart des personnes qui ont eu accès au séquençage de l’exome, pouvant coûter plusieurs centaines voire milliers de dollars via d’autres biais, sont des patients souffrant de maladies rares ou mal connues, dans l’espoir que leurs gènes pourront fournir plus de réponses. Le séquençage de l’exome pour des personnes en bonne santé est un marché nouveau et inexploité.

Du point de vue du consommateur, les gens n’auront besoin de faire séquencer leurs gènes qu’une seule fois, puis ils pourront choisir à partir de différentes applications dans des domaines tels que la généalogie, la forme physique, la santé, ou encore la nutrition et payer en fonction. A l’heure actuelle, une douzaine de compagnies lance des applications via Helix, et chaque application est conçue pour vous apporter une information différente à propos de votre génome. Certaines relèvent de la médecine, comme c’est le cas pour celles qui estiment le risque héréditaire de développer du cholestérol et des problèmes cardiaques, les chances de souffrir d’intolérance alimentaire, ou vérifient si vous avez des risques de transmettre des maladies génétiques graves à votre enfant. Seules les applications que les gens achètent auront accès aux informations personnelles de ces personnes.

Une compagnie, Exploragen, affirme qu’elle peut vous renseigner sur vos habitudes de sommeil – pour savoir si vous êtes plutôt du matin ou du soir – en regardant simplement votre ADN (des fois que vous auriez besoin qu’on vous l’apprenne). Une autre entreprise, Dot One, propose d’examiner la petite portion de vos gènes qui vous rend différent de tous les autres et d’imprimer ce code unique sous la forme d’un foulard personnalisé en tissu (Pourquoi faire ? Ou plutôt, pourquoi pas ?).

Une troisième entreprise, Insitome, propose une application appliquée à la généalogie qui déterminera quel pourcentage d’ADN de Néanderthal vous possédez et de quels caractères ancestraux vous avez hérité. Le PDG de Insitome, Spencer Wells, annonce que l’utilisation de base de cette application coûtera 30$.

Wells, qui dirigeait précédemment le National Geographic Society’s Genographic Project à l’origine de la carte migratoire des êtres humains au cours de l’histoire en utilisant des échantillons d’ADN de plusieurs personnes, reconnaît qu’il aime l’idée du programme d’Helix du fait que, par ce biais, des entreprises peuvent développer de nouvelles applications tout comme de nouvelles découvertes scientifiques ont été faites sur le génome humain.

Helix a également réussi à attirer des établissements médicaux majeurs tels que la Mayo Clinic et le Mount Sinai Health System pour développer des applications à ajouter à leur catalogue. Au final, Thurston souhaite mettre des centaines d’applications à disposition. Il estime que chaque consommateur moyen fera l’achat de trois à cinq applications.

Mais avoir accès à toutes ces applications ADN pourrait ne pas être une bonne chose pour les consommateurs. Daniel MacArthur, chercheur au Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, et qui étudie le génome humain, pense qu’il existe un danger associé au fait de faire l’amalgame entre des tests médicaux sérieux, tels que le test de maladies contagieuses, avec une gamme de styles de vie, de nutrition, et des tests relatifs au bien-être qui sont quant à eux soutenus par peu de données scientifiques.

« Faire la promotion de tests présentant peu, voire aucune preuve scientifique, fait courir le risque d’accroître considérablement les attentes des consommateurs et au final de saper la confiance de ces derniers vis-à-vis de tests génétiques cliniques utiles » rappelle-t-il.

Les tests génétiques en ventre libre, y compris ceux déclarés capables de prédire le risque de développer une maladie, sont faiblement encadrés par la législation aux USA. Cela inquiète Stephen Montgomery, généticien à la Stanford University, qui déclare que la plateforme Helix crée une plus grande opportunité pour les entreprises de développer des produits qui ne fourniront aucun avantage à la population.

« Helix va devoir réfléchir avec précaution à propos des applications qui seront mis à disposition sur la plateforme » dit-il. Le consommateur moyen ne peut probablement pas faire la différence entre les produits qui sont fondés sur une recherche cohérente et ceux qui ne le sont pas, et d’ajouter qu’Helix devra disposer de moyens pour évaluer la qualité de l’information fournie par les applications.

traduction Virginie Bouetel

MIT Technology Review

Les scientifiques sont sur le point de synthétiser un génome complet

La levure est l’amie des hommes. Ces eucaryotes unicellulaires sont utilisés par les hommes pour fabriquer une grande variété de produits, parmi lesquels des boissons alcoolisées et du pain. Des scientifiques se préparent à faire une percée dans le domaine de la bio-ingénierie, qui permettrait de créer des organismes synthétiques. Ces derniers pourraient à leur tour mener à la production de nouveaux médicaments et de carburants.

Une équipe internationale de chercheurs a pu mettre au point un moyen de synthétiser une grande partie du code génétique d’une levure. Avant cela, l’équipe avait réussi à synthétiser en totalité l’un des 16 chromosomes d’une levure. A ce jour, l’équipe a publié une série d’articles dans la revue Science prouvant qu’ils avaient synthétisé cinq autres chromosomes, soit au total six. Selon leurs dires, ils seraient sur le point de finir les dix autres chromosomes pour former un génome complètement synthétique d’ici la fin de cette année.

De la levure aux génomes humains

Alors que la communauté scientifique reste méfiante quant à la création du génome synthétique (synthèse du génome), beaucoup de chercheurs se sont réunis pour faire l’éloge des travaux réalisés pour ce projet.

Dans un article traitant de ces travaux, Daniel Gibson, vice-président du DNA Technologies à Synthetic Genomics, a déclaré « Cela va vraiment nous permettre de comprendre comment concevoir des cellules, de leur développement à leur mort, qui pourront être reprogrammées pour de nombreuses applications ».

Et ce sont bien certaines de ces « nombreuses applications » qui inquiètent, entre autres, les bioéthiciens, les biologistes et les environnementalistes. Todd Kuiken du North Carolina State University’s Genetic Engineering and Society Center compare les effets potentiels que pourrait engendrer la libération accidentelle ou volontaire de ces organismes synthétiques à l’introduction d’espèces invasives. « Vous pouvez imaginer cela comme l’introduction d’une espèce invasive dans un environnement nouveau. Ce geste aura un certain impact sur le système ».

Le projet « levure » est réalisé dans des conditions accrues de sécurité et d’éthique.

« C’est une toute nouvelle ère où nous avançons de petites modifications en petites modifications sur des gènes isolés jusqu’à ce que nous soyons capable d’écrire tout ce que nous souhaitons au travers du génome » confie George Church, éminent généticien à la Harvard University. « L’objectif est de pouvoir modifier le génome aussi radicalement que notre compréhension nous le permet ».

traduction Virginie Bouetel

NPR – Science, Science Magazine, SAVI, Futurism

Des scientifiques ont créé un moyen de “supprimer” l’ADN dans les cellules vivantes

CRISPR-Cas9 est l’outil d’édition de gènes le plus avancé et le plus efficace que nous ayons. Ses utilisations, cependant, ont été largement limitées au silence des gènes codant les protéines dans l’ADN. Cela laisse de côté ce que l’on appelle la “matière noire” de l’ADN – l’ADN non codant qui couvre environ 99 pour cent de notre code génétique. Une étude publiée dans la revue PLOS Computational Biology pourrait bientôt changer cela.

La nouvelle technique, développée par une équipe de chercheurs dirigée par Carlos Pulido, est un pipeline logiciel appelé CRISPETa. Il est basé sur un outil révolutionnaire (qui utilise CRISPR-Cas9) appelé DECKO. L’outil a été récemment développé par le laboratoire Johson, et a été spécialement conçu pour retirer ces morceaux d’ADN non codant. DECKO emploie deux sgRNA (single guide RNA – ARN simple guide) comme « ciseaux moléculaires » qui coupent un morceau d’ADN. Bien que le concept puisse sembler simple, la conception des expériences de suppression à l’aide de DECKO a pris beaucoup de temps en raison de l’absence de logiciel pour créer les sgRNA requis.

C’est là que CRISPETa intervient. Les utilisateurs peuvent indiquer à CRISPETa quelle région de l’ADN ils souhaitent supprimer. Le logiciel génère alors une paire de sgRNA optimisés qui peuvent être utilisés directement pour cette expérience. Encore mieux, le logiciel peut développer des conceptions à grande échelle, ce qui permettrait également d’effectuer de futures expériences de dépistage.

« Nous espérons que ce nouvel outil permettra au plus grand nombre possible de chercheurs d’exploiter le pouvoir de suppression par CRISPR dans leurs recherches », a déclaré Pulido.

CRISPETa a déjà démontré sa capacité à supprimer efficacement les cibles souhaitées dans les cellules humaines. « En fin de compte, nous prévoyons que la suppression par CRISPR et d’autres outils d’ingénierie génomique conduisent à une révolution dans notre capacité à comprendre la base génomique de la maladie, en particulier dans les 99 % de l’ADN qui ne code pas de protéines », explique le chercheur Rory Johnson. Les effacements pourraient également être opérées dans des molécules d’ARN.

« Mis à part d’être utilisé comme un outil de recherche de base, CRISPR peut même être utilisé à l’avenir comme un puissant outil thérapeutique pour inverser les mutations causant des maladies », a ajouté Johnson. C’est la valeur sous-jacente de la recherche : le logiciel pourrait être utilisé pour développer des ciseaux CRISPR pour supprimer l’ADN non codant et suspecté de causer la maladie. À tout le moins, CRISPETa permettra d’améliorer notre compréhension de l’ADN non codant, ce qui pourrait conduire à la découverte de nouveaux gènes pathogènes, et à aider dans le développement de nouveaux médicaments potentiels pour les traiter et peut-être même éventuellement les guérir.

Traduction Thomas Jousse

Eurekalert, PLOS Computational Biology, Futurism