La guerre post-humaniste 2 : Géopolitique du génome

La prolifération de nouveaux éléments nous pousse à prolonger notre dossier du numéro précédent, à propos des initiatives dans la modification génétique à l’international.

Actualités touchant le génome

Les CAR-T cells permettent de traiter certains cancers du sang en modifiant génétiquement les cellules du patient. Le CAR (Chimeric Antigen Receptor) est un récepteur antigénique chimérique que l’on intègre par modification génétique aux cellules immunitaires du patient (les lymphocytes T) afin qu’elles identifient et attaquent les cellules tumorales. Ce ne serait ni plus ni moins « la découverte de l’année », selon la puissante association américaine de cancérologie ASCO. Selon les premiers résultats, le taux de rémission est de 83 % pour les patients traités au CAR-T cells contre environ 15 % pour les autres enfants et adultes jusqu’à 25 ans atteints de leucémie aiguë réfractaire. Dans le cas de patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B réfractaire, une rémission complète ne toucherait que 5 à 10 % des individus traités avec une chimiothérapie conventionnelle contre 40 % de rémission complète 15 mois après le traitement par CAR-T. Les deux hôpitaux parisiens Saint-Louis et Robert-Debré seront les premiers labellisés « centres experts pour le traitement par cellules CAR-T » en Europe. Toujours en France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a délivré aux laboratoires américains, Gilead Sciences et Kite (sa filiale axée sur la thérapie cellulaire autologue T), et au groupe pharmaceutique suisse Novartis des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) de ces traitements, nécessaires avant une possible autorisation de mise sur le marché (AMM).

Le laboratoire pharmaceutique Glaxosmithkline ou GSK (l’un des plus gros au monde) a annoncé le rachat des données génétiques de 5 millions de clients au spécialiste US de l’analyse génétique 23andMe (un des plus grands fabricants de tests ADN à domicile) pour un coût de 300 M$. Ces clients ont transmis leur salive à la société pour en savoir plus sur leur ADN, leur ascendance et ainsi obtenir des rapports de santé personnalisés. GSK a racheté toutes ces informations pour leurs études pharmaceutiques. Plus de 5 millions de personnes ont envoyé un échantillon de salive en échange d’informations, notamment sur leur risque de développer un cancer du sein.

Avec la manipulation génétique, une équipe de scientifiques de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) a réussi à transférer la mémoire d’un escargot de mer à un autre, le 14 mai dernier. L’expérience, décrite dans la revue scientifique eNeuro, consiste à stimuler la mémoire des escargots grâce à une sensibilisation par faible choc électrique sur la queue. En provoquant leur réflexe défensif de contraction de la queue, les escargots « entraînés » après 24 h, contractent ce membre pendant cinquante secondes contre une seconde pour les « non entraînés ». L’ARN (acide nucléique essentiel dans le transport du message génétique et la synthèse des protéines) du système nerveux des escargots entraînés est ensuite extrait pour l’injecter dans les spécimens non entraînés. Vingt-quatre heures plus tard, ces derniers avaient le même réflexe de défense que les escargots ayant subi des chocs électriques. À terme, les chercheurs espèrent transférer la mémoire d’un humain à un autre. Une expérience qui fait penser à celle réalisée fin 2017, où le collectif OpenWorms avait entrepris d’analyser minutieusement le cerveau du ver Caenorhabditis elegans pour le reproduire virtuellement et le télécharger dans un robot Lego. Résultat : sans aucune programmation, le cerveau virtuel a pris le contrôle du robot, qui s’est comporté comme l’animal et a même réagi à la simulation des capteurs de nourriture destinés au ver.

La guerre post-humaniste

Les ciseaux moléculaires CRISPR et la course à la modification génétique

Actuellement, un nouveau projet international est en cours pour réécrire entièrement le génome humain. Le séquençage du génome, qui consiste à identifier tous les gènes de notre espèce, avait déjà pris 13 années. L’objectif de ce nouveau programme nommé Recode est de créer un génome 100 % synthétique. Si l’objectif reste généralement thérapeutique dans un premier temps, se posent toujours des questions éthiques, à différents niveaux selon les espaces civilisationnels [cf. Géopolitique Profonde n° 6].

Réécrire un génome, c’est une sorte de formatage ou de remise à zéro des gènes humains. Le qualificatif de « modifié génétiquement » se réfère à des plantes et des animaux qui ont été modifiés d’une manière qui ne serait pas apparue naturellement à travers l’évolution, comme le transfert d’un gène d’une espèce à une autre pour doter l’organisme d’un nouveau caractère (résistance aux parasites ou une tolérance accrue à la sécheresse). L’entreprise biopharmaceutique Cellectis a par exemple créé son outil d’édition de génome appelé TALEN en association avec l’Institut Wyss de Harvard pour couper l’ADN, ôter, coller, modifier toutes les mutations, tous les défauts ou toutes les particularités acquises au cours de milliers d’années d’évolution.

Pour l’exemple, l’agence militaire étasunienne DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency) et le ô grand milliardaire philanthrope Bill Gates auraient investi 100 M$ dans le « forçage génétique ». Cette technique de manipulation génétique a pour but de modifier un gène pour qu’il soit ensuite rapidement transmissible à toute une espèce animale ou végétale. Ceci pourrait, par exemple, limiter la capacité de reproduction d’une espèce, la rendre plus sensible ou insensible à une maladie ou à un produit chimique. Des expérimentations pourraient se dérouler en Australie, en Nouvelle-Zélande, au Burkina Faso, en Ouganda, au Mali et au Ghana. La Fondation Bill & Melinda Gates aurait au passage également consacré 1,6 M$ en lobbying via la société Emerging A.G pour promouvoir cette expérimentation.

Aujourd’hui, ce sont les technologies d’édition de gènes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) qui sont les plus médiatisées. Elles permettent d’introduire de nouveaux caractères en réécrivant directement le code génétique de la cible (végétaux, animaux, humains). Dans l’agriculture, cela présente l’avantage d’être plus rapide et plus précis que la culture conventionnelle (sélection des plantes), tout en étant moins controversé que les techniques OGM. En 2012, l’outil d’édition génique CRISPR-Cas9 émerge de la collaboration des chercheuses française Emmanuelle Charpentier et américaine Jennifer Doudna avec la publication de leurs recherches à l’Université de Californie à Berkeley.

CRISPR se traduit littéralement par « Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées ». Il s’agit de famille de séquences répétées dans l’ADN. Le deuxième terme Cas9, quant à lui, renvoie à l’endonucléase, une enzyme capable de couper les deux brins de l’hélice d’ADN. En combinant les deux, on obtient les « ciseaux moléculaires » CRISPR-Cas9 qui permettent d’éditer le génome, de couper l’ADN, d’inactiver des gènes ou d’en introduire. Ses applications peuvent être plurielles dans la recherche fondamentale, la médecine et la biotechnologie. La simplicité de cette technique et son bas coût peuvent amener à des dérives multiples, dans la manipulation d’embryons par exemple.

Contrairement aux deux méthodes de coupures d’ADN 1) des protéines TALEN (Transcription activator-like effector nucleases – nucléases effectrices de type activateur de transcription) et 2) des nucléases à doigt de zinc — le ciblage de l’ADN par le procédé CRISPR-Cas9 est plus direct et ne requiert pas de modification de la protéine, mais seulement de l’ARN guide. De nombreuses sociétés investissent dans la recherche sur ce nouvel outil d’altération génétique.

Le US Patent and Trademark Office (USPTO – Bureau américain des brevets et des marques de commerce) a accordé deux nouveaux brevets CRISPR à l’Université de Californie à Berkeley. En 2017, l’instance a accordé à Feng Zhang et à son équipe du Broad Institute of Harvard et du MIT un autre brevet convoité pour utiliser l’outil CRISPR-Cas9 dans l’édition d’ADN de mammifères : il y a une bataille juridique pour déterminer lequel des scientifiques devient propriétaire, car l’équipe de Jennifer Doudna a fait appel de cette décision. Ce 10 septembre 2018, la Cour d’appel des États-Unis a confirmé cette dernière décision du USPTO. Le brevet donne à un inventeur la propriété légale de son invention ou découverte. Il est le seul à pouvoir donner l’autorisation à quiconque voulant utiliser son idée et collecter l’argent de l’octroi de la licence.

Deux sociétés américaines, Indoor Technologies et Felix Pets, se font concurrence pour modifier génétiquement des embryons de chats afin de les rendre hypoallergéniques, c’est-à-dire qu’il ne présenteraient plus le gène qui provoque des allergies aux humains. Des brevets ont été déposés en 2016 pour utiliser le Crispr-Cas9 pour couper le gène bien identifié qui provoque l’allergie, la protéine Fel d 1.

L’américain Sangamo Therapeutics a testé un procédé d’édition du génome in vivo destiné à lutter contre le rare syndrome de Hunter (maladie génétique lysosomale) sur quatre personnes. Les premiers résultats non réussis de son essai clinique ont été publiés. Les médecins ont utilisé les nucléases à doigt de zinc en tant que ciseau moléculaire et non CRISPR.

L’utilisation de CRISPR sur l’Homme est plus compliquée à tester en raison des réflexions éthiques que le procédé suscite. Les premiers essais cliniques utilisant CRISPR sur l’être humain ont débuté rapidement, avec un recul encore probablement insuffisant. En 2017, des scientifiques américains de l’Oregon Health & Science University ont franchi un cap en déclarant utiliser cette technologie pour éditer des embryons humains après deux ans d’attente pour l’autorisation éthique de leurs expériences. L’hôpital de l’Université de Pennsylvanie et l’agence US de régulation Food and Drug Administration (FDA) ont mis tout autant de temps à obtenir le feu vert pour tester une thérapie basée sur CRISPR sur 18 patients cancéreux. La société CRISPR Therapeutics de Cambridge (Massachusetts) aimerait aussi démarrer des essais cliniques de phase I en utilisant CRISPR pour traiter des patients atteints du trouble bêta-thalassémies (maladie génétique de l’hémoglobine). L’américain Editas Medicine doit également lancer sous peu un essai clinique utilisant la technique CRISPR pour traiter une forme rare de cécité.

Au vu des ralentissements prudents de la FDA à propos des essais cliniques sur l’Homme sur le sol américain depuis mai 2018, un premier essai clinique utilisant CRISPR-Cas9 chez l’homme a été lancé à l’hôpital de Ratisbonne (Allemagne). Deux sociétés US, Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, se sont associées pour développer le traitement expérimental CTX001. L’essai clinique (phase 1/2) compte douze adultes atteints de bêta-thalassémie (maladie génétique de l’hémoglobine) pour prélèvement de leurs cellules sanguines, traitement in vitro et réinjection. C’est la course aux essais cliniques.

Chez les Britanniques, l’organisme de bienfaisance indépendant basé à Londres Nuffield Council on Bioethics (NCB) a pondu un rapport sur les problèmes sociaux et éthiques liés à l’édition et à la reproduction du génome humain. Le bienfaiteur autoproclamé a pour habitude d’analyser les questions éthiques en biologie et en médecine. Selon sa récente étude, l’édition d’embryons, de spermatozoïdes et des ovules humains est « moralement acceptable» sous la condition que « la modification ne compromette pas le bien-être de l’individu en devenir (la personne issue de l’embryon qui aura subi une édition génétique) ou que cela n’augmente pas le désavantage, la discrimination ou la division dans la société ».

Au Japon, les autorités étudient une autorisation prochaine de la recherche fondamentale sur les modifications génétiques des embryons humains (avec l’outil CRISPR-Cas9), dans le cadre de la recherche sur les traitements de procréation assistée. La validation de la directive est prévue d’ici avril 2019 après consultation de la population. Les embryons altérés seront ceux issus de fécondation in vitro non utilisés. Il sera interdit de les réimplanter dans l’utérus de femmes après modification. Nous voilà rassurés.

La Chine lance également des programmes de thérapie génique d’envergure internationale. La belliciste banque Goldman Sachs juge que « la Chine bat les États-Unis dans la course aux armements géniques ». Dès 2013, les scientifiques chinois ont utilisé CRISPR sur l’ADN humain, et en avril 2015, ils ont modifié directement sur des embryons un gène responsable d’une maladie du sang. Les embryons non viables n’ont pas survécu, mais la polémique a marqué les esprits. Les scientifiques du pays ont modifié génétiquement les cellules d’au moins 86 patients atteints du cancer et du VIH dans le pays en utilisant la technologie CRISPR-Cas9.

La course scientifique entre les deux superpuissances asiatique et nord-américaine est tellement intense qu’elle est qualifiée de « Spoutnik 2.0 » en référence à la concurrence spatiale opposant l’URSS et les USA durant la Guerre froide. L’École de Guerre économique a relevé qu’une équipe chinoise a fait naître des chiens de race beagles en supprimant le gène de la myostatine (protéine qui inhibe la croissance musculaire). En conséquence, les animaux sont nés avec une masse musculaire doublée par rapport à celle habituellement admise. On imagine très bien les perspectives sur l’Homme.

Contrebalançant l’enthousiasme entourant toutes ces nouvelles techniques, des scientifiques du Centre Wellcome Sanger ont récemment établi dans la revue Nature Biotechnology que l’édition de gènes CRISPR-Cas9 produit des altérations voire des suppressions dangereuses d’ADN dans les cellules de souris et d’homme. D’autres études récentes publiées dans Nature Medicine montrent que la modification des génomes avec CRISPR-Cas9 pourrait augmenter le risque que les cellules altérées déclenchent un cancer (des ovaires, du côlon, du rectum ou de l’œsophage). Des chercheurs de l’Institut suédois Karolinska et, séparément, de Novartis ont constaté que les cellules dont les génomes sont édités avec succès par CRISPR-Cas9 ont le potentiel d’ensemencer des tumeurs à l’intérieur d’un patient. Les deux études se concentrent sur le gène p53 qui joue un rôle majeur dans la prévention des tumeurs en détruisant des cellules avec de l’ADN endommagé. Selon des recherches antérieures, la plupart des tumeurs humaines ne peuvent tout simplement pas se former si la cellule p53 fonctionne correctement. Si elle est dysfonctionnelle, le risque de cancers pourrait être plus élevé. Malheureusement, p53 est aussi une sorte de défense naturelle contre les modifications du génome faites par CRISPR-Cas9. Lorsque les chercheurs utilisent ces ciseaux moléculaires pour couper et remplacer un peu d’ADN, p53 passe à l’action, provoquant l’autodestruction des cellules éditées. Cela rend l’édition CRISPR essentiellement théorique, ce qui pourrait expliquer pourquoi la méthode ne serait pas si efficace.

La version CRISPR-Cas12 serait encore plus précise et spécifique que le Cas9, qui ne reconnaît que 2 ou 3 nucléotides pour se fixer solidement à l’ADN. CRISPR-Cas12 « agit plus comme un velcro, en multipliant les liaisons faibles. Tous les nucléotides de la séquence génétique doivent être reconnus pour qu’une fixation solide se fasse ». Une utilisation généralisée de ce procédé devrait être prochainement mise en place.

Franck Pengam
Extrait de Géopolitique Profonde n°7 – Septembre-Octobre 2018

UC Berkeley finalise une victoire avec deux brevets CRISPR

Il y a eu une bataille juridique pour déterminer lequel des scientifiques dont la recherche a mené à la découverte de CRISPR devient propriétaire (et collecter de l’argent de l’octroi de licence).

Le US Patent and Trademark Office (USPTO) vient de décider d’accorder non pas un, mais deux nouveaux brevets CRISPR à UC Berkeley, la maison de la biochimiste Jennifer Doudna, que beaucoup considèrent comme l’inventrice de la méthode CRISPR.

Un brevet confère à un inventeur la propriété légale de son invention ou découverte unique. Si quelqu’un d’autre veut utiliser cette invention, il doit obtenir le feu vert du propriétaire du brevet, et doit généralement payer pour le privilège. Et quand vous considérez le formidable potentiel de CRISPR, et les différents domaines dans lesquels il peut être utilisé, vous commencez à avoir une idée de l’utilité des brevets CRISPR.

En 2012, Doudna et ses collègues ont mis en branle la révolution CRISPR en publiant le premier article sur l’enzyme dans Science. Mais en 2017, l’USPTO a accordé à Feng Zhang et à son équipe du Broad Institute of Harvard et du MIT le brevet convoité pour l’utilisation de CRISPR-Cas9 pour éditer l’ADN chez les mammifères. L’équipe de Doudna fait appel de cette décision, mais elle doit faire face à une bataille difficile.

Alors que le brevet CRISPR-Cas9 actuellement détenu par l’équipe Broad est sans doute le plus précieux, et non le seul brevet CRISPR existant. En avril, l’USPTO avait déjà délivré 60 brevets liés à CRISPR aux inventeurs de 18 organisations différentes, chacune étant suffisamment différente pour que l’USPTO la considère comme une invention unique.

Mardi, le bureau a accordé à l’UC Berkeley son premier brevet relatif à CRISPR, demandé par l’université en 2014. Celui-ci se concentre sur l’utilisation de CRISPR-Cas9 pour éditer l’ARN simple brin (et non l’ADN).

L’USPTO accordera à UC Berkeley l’autre brevet que l’université a demandé en 2015, la semaine prochaine, selon un rapport de STAT News. Ce brevet est basé sur l’utilisation du système CRISPR-Cas9 standard pour éditer des régions de 10 à 15 paires de bases. L’UC Berkley voit un certain nombre d’applications potentielles dans la recherche, le diagnostic et l’industrie pour son nouveau brevet CRISPR.

Mais le reste de la communauté scientifique le voit différemment. Un porte-parole du Broad a déclaré à STAT que les revendications du brevet délivré “sont extrêmement étroites et auraient peu ou pas d’effet sur le domaine CRISPR.” Un autre expert, Jacob Sherkow, professeur agrégé à la New York Law School, a déclaré que le deuxième brevet aura une valeur commerciale assez minime.

Peu importe l’importance de ces brevets spécifiques, le nombre de brevets délivrés témoigne du nombre de recherches consacrées à CRISPR. Et il n’est pas impossible que le Broad les conteste de toute façon.

STAT News, Futurism

Le Broad Institute remporte une rude bataille pour les brevets CRISPR

Le US Patent and Trademark Office rend son verdict dans un litige portant sur les droits afférents à la technologie de la modification génomique.

Le bureau des brevets et des marques de commerce des États-Unis, (USPTO), a maintenu la validité d’une série de brevets visant la technologie de la modification génomique CRISPR–Cas9 octroyés au Broad Institute du MIT et de Harvard.

Cette décision très attendue pourrait résoudre le litige opposant le Broad Institute de Cambridge, au Massachusetts, et l’université de Californie qui porte sur les droits de propriété intellectuelle de cette technologie possiblement lucrative. Bien que le Broad s’est vu accorder ses brevets en premier, c’est l’université de Californie qui avait déposé la première une demande de brevet pour cette technologie. Le contingent californien allègue de plus que c’est son équipe de Berkley qui a inventé la technique avant les chercheurs du Broad.

Les avocats représentant l’université de Californie ont déposé une « procédure en revendication de priorité d’invention » dans le but de voir les brevets du Broad rejetés. Mais le 15 février, les juges chargés des brevets ont conclu qu’il n’y avait pas lieu à revendiquer une priorité d’invention, ce qui signifie que l’invention du Broad diffère de celle de l’université de Californie et que les brevets du Broad demeureront en vigueur. La demande de brevet de l’université de Californie sera maintenant examinée de nouveau, mais les contestations judiciaires pourraient se poursuivre.

Perspectives incertaines

Dans le cadre de la procédure en revendication de propriété d’invention, annoncée en janvier 2016, les avocats du Broad ont allégué que la demande de brevet de l’université de Californie ne portait aucune mention quant à la façon dont l’édition CRISPR–Cas9 pourrait être adaptée pour utilisation sur des cellules eucaryotes, comme celles des souris ou des humains. Les brevets du Broad le mentionnaient; par conséquent, les avocats ont fait valoir que les deux familles de brevets n’empiéteraient pas l’une sur l’autre. Cette stratégie donnerait au Broad le contrôle sur ce qui semble bien être les applications les plus lucratives de la modification génomique CRISPR–Cas9 sur les plantes, le bétail et les humains.

Dans la foulée du jugement de l’USPTO, les représentants de l’université de Californie ont toutefois déclaré que leur brevet couvrirait néanmoins l’utilisation du CRISPR–Cas9 dans toutes les cellules, eucaryotes ou autres. L’un des inventeurs du brevet, la biologiste moléculaire Jennifer Doudna de l’université de Californie, à Berkeley, a comparé cette situation au fait de concéder une licence à une personne souhaitant utiliser des balles de tennis vertes. « Ils auront un brevet sur les balles de tennis vertes », a-t-elle dit, désignant les brevets du Broad, « nous aurons un brevet sur toutes les balles de tennis. »

Malgré cela, les actions d’Editas Medicine — société biotechnologique de Cambridge, au Massachusetts, qui utilise sous licence les brevets du Broad Institute — se sont redressées subitement à la suite du verdict de l’USPTO. « Nous sommes heureux de la décision de l’USPTO », a déclaré la présidente d’Editas, Katrine Bosley, « cette importante décision confirme l’inventivité du travail du Broad. »

« Je crois que cette décision est équitable », confie Catherine Coombes, avocate spécialisée en brevet d’invention de l’équipe d’experts en propriété intellectuelle de HGF, à York, au Royaume-Uni. L’invention de l’université de Californie couvrirait la structure de la molécule ARN sur laquelle repose l’étape clé de l’édition génomique CRISPR–Cas9, qui dirige l’enzyme Cas9 vers un lieu précis dans le génome. Mais faire en sorte que ce système fonctionne pour les cellules eucaryotes, c’est pousser la technologie un peu plus loin, avance Coombes.

Doubles troubles

Lors d’une conférence de presse tenue peu de temps après la délibération, l’avocate Lynn Pasahow, représentante de l’université de Californie, a déclaré que l’équipe ne savait pas encore si elle allait interjeter un appel.

Les deux équipes pourraient aussi parvenir à une entente, mentionne Kevin Noonan, associé au cabinet juridique McDonnell Boehnen Hulbert & Berghoff, à Chicago, dans l’État de l’Illinois. La bataille de brevet a été particulièrement féroce, étant donné que les inventeurs travaillaient tous pour des institutions académiques, et leur incapacité à atteindre un consensus avant la procédure en revendication de propriété d’invention en a surpris plus d’un.

Pour l’instant, la décision de l’USPTO engendre une certaine incertitude relativement aux entreprises qui voudraient peut-être utiliser la technologie pour les cellules eucaryotes, affirme Noonan. « Chacun conserve ses brevets », dit-il, « mais personne ne sait s’il faut obtenir des licences auprès des deux parties. »

Si les entreprises étaient forcées de demander des licences auprès des deux parties, le coût de la commercialisation de l’édition génomique CRISPR–Cas9 pourrait augmenter, ajoute-t-il. « Ce genre de dispute devrait pouvoir se régler au sein des universités », mentionne Noonan, « cette situation alimentera les discours de ceux qui croient que les universités ne devraient pas se mêler du brevetage. » Doudna a fait valoir lors de la conférence de presse que la bataille sur les brevets n’a pas gêné les recherches, vu la vitesse à laquelle les chercheurs ont adopté la technique et les entreprises se sont ruées pour la commercialiser.

À l’université du Delaware, à Newark, l’agent de transfert des technologies Joy Goswami a commencé à suivre le cas des brevets lorsqu’une importante société hésitait à accorder une licence sur certains brevets de son université relativement aux applications du CRISPR–Cas9 dans le domaine de l’agriculture. L’incertitude entourant le contexte des brevets a probablement nourri l’hésitation, dit-il – mais une telle incertitude n’est pas inusitée en biotechnologie, plus particulièrement au cours des premières années suivant une invention ingénieuse.

« Je ne sais pas si cela aura de grandes répercussions », dit-il, « dans l’ensemble, je peux affirmer que la prudence est de mise. »

traduction Stéphanie S.

Nature 542, 401 (23 February 2017) doi:10.1038/nature.2017.21502

« .. il y a une guerre des brevets, même si vous inventez quelque chose, l’institut Broad et UC Berkeley mènent une incroyable guerre des brevets. Cela est très fascinant à voir car ils s’accusent mutuellement de revendications frauduleuses et ils ont des gens qui disent : « J’ai signé mes notes ici ou là. » Cela ne sera pas réglé avant des années. Et quand cela le sera, vous pouvez parier que vous paierez un droit de licence important pour pouvoir utiliser cela. Est-ce vraiment peu cher ? Cela est peu cher si vous faites de la recherche basique et avez un labo. » Ellen Jorgensen.

Les scientifiques sont proches de réécrire le code génétique de la vie

embryon cloné

par Philip Perry pour Big Think

La plupart d’entre nous apprécions l’idée de posséder des super pouvoirs. Bien que nous ne possèderons probablement jamais la force de Superman, nous pourrions être plus forts, plus rapides, ou encore plus beaux, avec un contrôle total sur notre génome, ou la constitution génétique. Que diriez-vous d’être résistants aux maladies, à l’obésité, ou encore de ralentir les processus de vieillissement ? Cela sera peut-être possible dans les décennies à venir, puisque les généticiens s’approchent de plus en plus, non pas de la possibilité de juste changer ou remplacer des gènes, mais bien de réécrire des génomes entiers. Vous pensez que cela reste du domaine de la science fiction ? Et pourtant, imaginez que les généticiens d’Harvard ont récemment recodé le génome d’une bactérie Escherichia coli de synthèse ! L’étude a été conduite par le Professeur George Church et son équipe.

La recherche a été publiée sur Science

Les chercheurs ont remplacé 62 214 paires de base d’ADN. La manipulation a consisté à recréer l’ADN à partir de zéro. A l’heure où nous parlons, ils n’ont pas encore ranimé la bactérie. Ce qui paraissait inconcevable il y a encore quelques années est aujourd’hui possible. C’est le tout premier génome synthétique jamais assemblé, et il a été salué comme le plus grand aboutissement dans le domaine extrêmement complexe de l’ingénierie génétique à ce jour.

Grâce à cette technique, nous pourrions créer toutes les formes de vie que nous voulons, reprogrammer des organismes, et même créer des protéines de synthèse et d’autres composés. L’ingénieur du MIT, Peter Carr, a déclaré au journal Science que « ce n’est pas simple, mais nous pouvons créer la vie à toutes les échelles ». Rappelons qu’il n’a pas participé au projet.

Mais alors, en quoi consiste exactement le fait qu’ils ont réécrit un génome ?

L’ADN est constitué de 4 nucléobases qui s’assemblent par paires, A (adénine) avec T (thymine), C (cytosine) avec G (guanine). Cet assemblage crée un brin qui se présente sous la forme d’une double hélice, appelé ARN.

Nucléobases : Photo by Difference DNA_RNA-DE.svg: Sponk (talk)translation: Sponk (talk) – chemical structures of nucleobases by Roland1952, CC BY-SA 3.0

Chaque combinaison correspond à un certain acide aminé, composants principaux des cellules. La cellule lit les combinaisons de nucléobases pour savoir quel acide aminé produire. Il n’existe que 64 combinaisons possibles. Lorsqu’on associe trois acides aminés ensemble – on parle alors de codon –, cela forme un acide aminé particulier. Il en existe au total 20 différents. Par exemple, l’association C-G-C donne l’acide aminé appelé proline. C-C-C produit également de la proline. Il existe donc des recouvrements. De ce fait, les généticiens peuvent effacer des gènes redondants sans que cela n’affecte le développement de l’organisme.

C’est ce que les généticiens d’Harvard ont fait dans le cas qui nous intéresse. Ils ont « édité » la zone de recouvrement. Les scientifiques ont enlevé sept types de 64 codons parmi 3548 gènes. Plutôt que de lire le génome gène après gène, les chercheurs ont utilisé des machines capables de synthétiser des segments entiers d’ARN effacé, chaque segment contenant de nombreuses altérations. Puis ils ont inséré ces segments dans l’ADN d’E. coli, un par un, en faisant attention de ne pas induire des modifications qui pourraient être fatales à la cellule. Jusqu’ici, 63% des gènes recodés ont été testés. Seulement quelques uns ont engendré des problèmes dans la cellule. Les chercheurs ont encore quelques années d’expérimentations et de tests devant eux. Cependant, les généticiens s’émerveillent devant la malléabilité du génome.

Bactéries

A court terme, les scientifiques sont enthousiastes à l’idée de créer une bactérie qui serait invulnérable face aux virus. Habituellement, un virus infecte une cellule vivante en insérant son propre ADN dans le génome de l’hôte. Le virus peut ainsi se répliquer. Les Organismes Génétiquement Recodés (GRO) possèderaient un génome tellement différent que le virus ne serait plus capable de lire ce dernier, et ne pourraient donc pas insérer leur ADN. Ils seraient alors dans l’incapacité de se répliquer.

Les GRO pourraient également être utilisés dans l’industrie. En réécrivant le code génétique d’une bactérie, cela permettrait de modifier le type de protéine que cette dernière produirait. Les bactéries de synthèse deviendraient des usines vivantes, programmées pour produire tous les acides aminés souhaités. Ces derniers produiraient en série la génération suivante de matériaux de synthèse, comme par exemple des médicaments. De telles bactéries de synthèse pourraient devenir des sujets d’expérimentation fiables pour la recherche scientifique du futur.

Les expérimentations du Professeur Church ont été controversées dans le passé. Parmi de nombreuses interrogations réside le problème de vérifier si cette technique est 100% fiable ou pas. L’inquiétude porte sur le fait que les bactéries recodées/reprogrammées pourraient produire une toxine. Etant donné qu’elles seraient résistantes aux virus, elles possèderaient un avantage sur d’autres organismes en compétition dans l’environnement. Si cela devait arrivé et que les bactéries soient libérées dans la nature, cela pourrait engendrer une catastrophe écologique ou même causer la prochaine épidémie de masse. Pour rassurer sur ce sujet, Church et ses collègues ont mis en place des mesures de sécurité sur le système.

Modèle de génome humain

Les bactéries doivent être nourries avec un nutriment spécial sinon elles meurent. A moins qu’elles ne trouvent par elles-mêmes ce nutriment dans la nature, ce qui, selon Church, a très peu de chance d’arriver, elles ne pourraient pas survivre. Un autre moyen de sureté intégré est d’ériger une barrière qui empêche les bactéries de s’accoupler ou de se reproduire hors du laboratoire. Mais d’autres experts se demandent à quel point ce moyen de sureté intégré est incontournable. Carr affirme qu’au lieu de discuter sur le caractère infaillible de ces moyens, nous devrions évaluer cela en terme de risques.

L’étape suivante consiste à conduire d’autres tests sur les gènes artificiels qui seront créés. Ensuite, Church et ses collègues prendront le même génome et produiront un organisme entièrement nouveau avec ce matériel génétique. Compte tenu du fait que l’ADN est le plan de base de n’importe quelle forme de vie sur Terre, être capable de réécrire ce dernier pourrait donner aux Hommes un pouvoir sur la vie proche de celui des dieux. Cette aptitude est peut-être à des décennies de nous. Même si, combiné avec l’édition du gène et la modification génétique, et l’idée d’une race de surhommes, ce n’est pas en dehors du domaine du possible.

Vous souhaitez écouter le Dr. Church vous parlez lui-même de ce projet ? Cliquez ici.

traduction Virginie Bouetel

Big Think

 

Enregistrer

Enregistrer

Des scientifiques d’Harvard créent des disques durs vivants

Des scientifiques ont utilisé la réponse immunitaire des bactéries pour télécharger approximativement 100 bytes [1 byte ≈ 1 octet = 8 bits] de données à l’intérieur de cellules vivantes. Chaque cellule peut contenir un segment de code informatique voire même une ligne de poésie.

Les généticiens Seth Shipman et Jeff Nivala ont dirigé une équipe de scientifiques d’Harvard pour découvrir un moyen de transformer les cellules vivantes des bactéries en disques durs microscopiques. Leur recherche a été publiée dans le journal Science.

Auparavant, les scientifiques avaient seulement pu atteindre cet objectif avec 11 bits d’information ; Cependant, l’équipe a découvert un moyen d’utiliser la réponse immunitaire des bactéries pour transférer approximativement 100 octets de données dans les cellules vivantes. Chaque cellule peut contenir un segment de code informatique voire même une ligne de poésie.

Pour leur travail, l’équipe a découvert un moyen d’exploiter la réponse immunitaire naturelle de la cellule pour introduire les données à stocker, et tout s’articule autour du système CRISPR/Cas9.

Essentiellement, l’équipe a créé de « faux virus » qu’ils introduisent dans les bactéries. Les bactéries, reconnaissant l’envahisseur, sont capables de couper le segment d’ADN ayant été coincé entre deux bouts d’ADN de virus réel pour se rappeler de celui-ci.

Dans des circonstances normales cela permet d’aider à la défense contre ce virus si celui-ci devait être amené à revenir. Dans ce cas-ci, le segment détourné de faux virus (les données) est maintenant stocké dans la cellule et est même passé à sa descendance.

C’est comme combiner un cheval de Troie avec [Inception] le commencement.

Toutefois, cette découverte est encore loin des applications pratiques. Pendant la recherche, la complication des bactéries n’absorbant pas l’ensemble des données est survenue. Cependant, Shipman a découvert que les bactéries entreposent les souvenirs ingérés séquentiellement. Donc, en introduisant le message morceau par morceau, même si la séquence complète n’est pas absorbée, le message peut être facilement obtenu par le génotypage de grandes quantités de cellules.

C’est le dernier développement dans le secteur de l’ingénierie génétique, où des progrès sont faits pour lutter contre des virus comme le VIH ou même pour modifier des embryons.

Traduction Thomas Jousse

Popular Mechanics

Une étude génétique offre le premier aperçu de l’origine biologique de la schizophrénie

L’analyse révèle un «élagage» excessif de connexions entre les neurones dans le cerveau prédisposé à la schizophrénie

Cambridge, Massachusetts (États-Unis), 26 janvier 2016

Une étude, basée sur l’analyse génétique de près de 65 000 personnes, a révélé que le risque de schizophrénie est augmenté si elles héritent des variantes spécifiques dans un gène lié à « l’élagage synaptique » — la suppression des connexions entre les neurones. Les résultats représentent la première fois que l’origine de cette maladie psychiatrique dévastatrice a été causalement liée à des variantes de gènes spécifiques et un processus biologique. Ils aident également à expliquer de vieilles observations : l’élagage synaptique est particulièrement actif durant l’adolescence, qui est la période typique de l’apparition des symptômes de schizophrénie, et les cerveaux de patients schizophrènes, tendent à montrer moins de connexions entre les neurones. Le gène, appelé composant 4 du complément (C4), joue un rôle bien connu dans le système immunitaire mais il a démontré également jouer un rôle clé dans le développement du cerveau et le risque de schizophrénie. L’analyse peut permettre à de futures stratégies thérapeutiques d’être dirigée aux racines du désordre, plutôt que juste ses symptômes.

Imaging studies found C4 at synapses of cultured human neurons. In this micrograph, C4 is stained green, cell bodies are blue, and synapses are red and white. Image courtesy of Heather de Rivera (McCarroll lab).

L’étude, publiée en ligne dans Nature, a été menée par des chercheurs de Broad Institute’s Stanley Center for Psychiatric Research, Harvard Medical School, et Boston Children’s Hospital. Ils comprennent l’auteur principal Steven McCarroll, directeur de génétique pour le centre de Stanley et professeur associé de génétique à l’école de médecine de Harvard ; Beth Stevens, un biologiste et professeur assistant de neurologie à Boston Children’s Hospital et membre de l’Institut Broad ; Michael Carroll, professeur à la faculté de médecine de Harvard et chercheur à Children’s Hospital ; et premier auteur Aswin Sekar, an M.D./Ph.D. étudiant à la Harvard Medical School.

L’étude a le potentiel pour relancer la recherche translationnelle sur une maladie débilitante. La schizophrénie est un trouble psychiatrique dévastateur qui affecte environ 1 % de la population et se caractérise par des hallucinations, repli sur soi, et un déclin des fonctions cognitives. Ces symptômes commencent plus fréquemment chez les patients lorsqu’ils sont adolescents ou jeunes adultes. D’abord décrit il y a plus de 130 ans, la schizophrénie n’a pas de traitements très efficaces et a vu quelques percées biologiques ou médicales au cours du dernier demi-siècle. Au cours de l’été 2014, un consortium international, mené par des chercheurs Broad Institute’s Stanley Center, a identifié plus de 100 régions du génome humain qui transportent les facteurs de risque de la schizophrénie. L’étude récemment publiée indique maintenant la découverte du gène spécifique étant à la base du plus fort de ces facteurs de risque et la relie à un processus biologique spécifique dans le cerveau.

« Depuis que la schizophrénie a été décrite la première fois il y a plus d’un siècle, sa biologie sous-jacente a été une boîte noire, en partie parce qu’il a été pratiquement impossible de modéliser le trouble (modeler le désordre) dans des cellules ou des animaux, » a déclaré McCarroll. « Le génome humain offre un nouveau moyen puissant pour cette maladie. Comprendre ces effets génétiques sur le risque est un moyen indiscret d’ouvrir cette boite noire, regarder à l’intérieur, et commencer à voir les mécanismes biologiques réels. »

« Cette étude marque un tournant décisif dans la lutte contre la maladie mentale, » dit Bruce Cuthbert, directeur par intérim du National Institute of Mental Health. “Parce que l’origine moléculaire des maladies psychiatriques est méconnue (peu compris), les efforts déployés par les compagnies pharmaceutiques à poursuivre de nouvelles thérapeutiques sont peu nombreux et espacés. Cette étude change la donne. Grâce à cette percée génétique nous pouvons enfin voir le potentiel pour des tests cliniques, la détection précoce, de nouveaux traitements et même la prévention.”

Le chemin vers la découverte

La remarquable histoire de la découverte a nécessité la collecte de l’ADN de plus de 100 000 personnes, l’analyse détaillée des variations génétiques complexes chez les plus de 65 000 génomes humains, l’élaboration d’une stratégie novatrice de l’analyse, l’examen des échantillons de cerveau post-mortem de centaines de personnes et l’utilisation de modèles animaux pour montrer qu’une protéine du système immunitaire joue aussi un rôle insoupçonné dans le cerveau.

La recherche mondiale des données trouve un indice ; de nouvelles recherches résolvent le mystère

Au cours des cinq dernières années, les généticiens dirigés par le Broad Institute’s Stanley Center for Psychiatric Research et ses collaborateurs dans le monde entier ont recueilli plus de 100 000 échantillons d’ADN humains provenant de 30 pays différents pour localiser les régions du génome humain hébergeant des variantes génétiques qui augmentent le risque de schizophrénie. Le signal le plus fort est de loin sur le chromosome 6, dans une région de l’ADN s’est longtemps associé à la maladie infectieuse, faisant suggérer quelques observateurs que la schizophrénie pourrait être déclenchée par un agent infectieux. Mais les chercheurs n’ont eu aucune idée qui des centaines de gènes dans la région étaient réellement responsable ou comment elle a agi.

Basé sur l’analyse des données génétiques, McCarroll et Sekar se sont focalisés sur une région contenant un gène rare appelé composant 4 du complément (C4). Contrairement à la plupart des gènes, C4 possède un haut degré de variabilité structurale : des personnes différentes ont différents nombres de copies et différents types du gène. McCarroll et Sekar ont mis au point une nouvelle technique moléculaire afin de caractériser la structure des gènes C4 dans les échantillons d’ADN humains. Aussi, ils ont mesuré l’activité des gènes C4 sur près de 700 échantillons de cerveau post-mortem. Ils ont constaté que la structure du gène C4 (ADN) pourrait prédire l’activité du gène C4 (ARN) dans le cerveau de chaque personne – et utiliser cette information pour impliquer l’activité des gènes C4 des données de génomes pour 65 000 personnes avec et sans la schizophrénie. Ces données ont révélé une corrélation frappante : les patients qui avaient des formes structurelles particulières du gène C4 ont montré une expression plus élevée de ce gène et, à leur tour, avaient un risque plus élevé de développer la schizophrénie.

Raccordement de causes et d’effets par le biais de neurosciences

Mais comment fonctionne exactement C4 — une protéine connue pour marquer des microbes infectieux pour la destruction de cellules immunitaires — affecte le risque de schizophrénie ?

Répondre à cette question exige la synthèse génétique et la neurobiologie. Beth Stevens, récente lauréate de la MacArthur « Genius Grant, » avait trouvé que d’autres protéines du complément dans le système immunitaire ont aussi joué un rôle dans le développement du cerveau en étudiant un modèle expérimental d’élagage synaptique dans le système visuel de la souris. Michael Carroll a longtemps étudié C4 pour son rôle dans les maladies immunitaires et mis au point des souris avec différents nombres de copies de C4. Les trois laboratoires ont entrepris d’étudier le rôle du C4 dans le cerveau.

Ils ont constaté que C4 a joué un rôle clé dans l’élagage des synapses durant la maturation du cerveau. En particulier, ils ont constaté que la C4 était nécessaire pour une autre protéine (un composant de complément appelé C3) pour être déposée sur les synapses, comme un signal que les synapses doivent être taillés. Ces données suggèrent également que plus un animal avait l’activité C4, plus les synapses ont été éliminées dans son cerveau à un moment clé dans le développement.

Les conclusions peuvent aider à expliquer le mystère de longue date de pourquoi les cerveaux de personnes atteintes de schizophrénie ont tendance à avoir un plus mince cortex cérébral avec moins de synapses que font des individus non affectés. Les travaux peuvent aussi aider à expliquer pourquoi l’apparition des symptômes de schizophrénie tend à se produire à la fin de l’adolescence : le cerveau humain subit normalement élagage synapse généralisée au cours de l’adolescence, en particulier dans le cortex cérébral (couche externe du cerveau, responsable de nombreux aspects de la cognition). L’élagage synaptique excessif durant l’adolescence et l’âge adulte, dû à une activité accrue de complément (C4), peut entraîner les symptômes cognitifs dans la schizophrénie.

“Une fois que nous avons eu les résultats génétiques devant nous, nous avons commencé à réfléchir à la possibilité que les molécules de complément étiquettent excessivement des synapses dans le cerveau en développement,” a déclaré Stevens. “Cette découverte enrichit notre compréhension du système du complément dans le développement du cerveau et dans la maladie, et nous n’aurions pas pu faire ce saut sans la génétique. Nous sommes loin d’avoir un traitement sur cette base, mais c’est excitant de penser qu’un jour, nous pourrons baisser le processus d’élagage chez certains individus et diminuer le risque. »

Ouvrir la voie vers la détection précoce et des thérapies potentielles

Au-delà de fournir les premières idées sur les origines biologiques de la schizophrénie, le travail soulève la possibilité que les thérapies pourraient un jour être mises au point qui pourrait « baisser » le niveau d’élagage synaptique chez les individus qui présentent les premiers symptômes de la schizophrénie. Ce serait une approche radicalement différente des traitements médicaux actuels, qui concernent seulement un symptôme spécifique de la schizophrénie (psychose) plutôt que les causes profondes de la maladie, et qui n’arrêtent pas de déclin cognitif ou autres symptômes de la maladie. Les chercheurs soulignent que les thérapies basées sur ces conclusions sont encore à des années sur la route. Pourtant, le fait qu’une grande partie est déjà connue sur le rôle des protéines du complément dans le système immunitaire signifie que les chercheurs peuvent puiser dans une mine de connaissances existantes pour identifier des approches thérapeutiques possibles. Par exemple, les médicaments anti-complément sont déjà en cours d’élaboration pour le traitement d’autres maladies.

« Pour la première fois, l’origine de la schizophrénie n’est plus une boîte noire complète, » a déclaré Eric Lander, directeur de l’Institut Broad. “Bien qu’il soit encore tôt, nous avons vu la puissance de comprendre le mécanisme biologique de la maladie dans d’autres contextes. Les premières découvertes sur les mécanismes biologiques du cancer ont conduit à de nombreux nouveaux traitements et des centaines de médicaments supplémentaires en développement. Comprendre la schizophrénie va accélérer de même progrès contre cette maladie dévastatrice qui frappe les jeunes. »

Le succès de cet effort a été activé par un financement catalytique du centre Stanley pour la recherche psychiatrique à l’Institut Broad et cet article a été consacré à Ted Stanley. « Grâce à la philanthropie, nous avons été en mesure de prendre des paris sur la science risquée avec des résultats potentiellement transformateurs, » a déclaré Stanley Center Director Steven Hyman. « Avec l’aide de Ted and Vada Stanley, les scientifiques de Broad ont la liberté de réunir les gens, les capacités et ressources de façon novatrice, à un rythme sans précédent. »

« Dans ce domaine de la science, notre rêve a été de trouver des mécanismes de la maladie qui conduisent à de nouveau types de traitements, » a déclaré McCarroll. « Ces résultats montrent qu’il est possible de passer de données génétiques à une nouvelle façon de penser comment une maladie se développe – quelque chose qui a été grandement nécessaire. »

Document cité : Sekar A, et al. risque de schizophrénie de variation complexe du composant 4 du complément. Nature. DOI : 10.1038/nature16549

News from the Broad Institute

Transplantation d’organes de porcs pour les humains

Méthode d’édition génomique (GM Gene-editing method) : l’équipe du professeur George Church, généticien à l’université de médecine de Harvard, a réussi à modifier des cellules de porcs de manière à ce qu’elles soient mieux acceptées par l’organisme humain, limitant ainsi les risques de rejet. Le magazine Science a publié leurs résultats le 11 octobre 2015. Il pourrait être une réponse à la pénurie de donneurs d’organes humains.

Le fait de greffer un organe ou un tissu d’une espèce vers une autre s’appelle la xénotransplantation ou xénogreffe.

Les chercheurs expliquent  être parvenus, grâce à l’outil CRISPR-Cas9, à l’éradication de tous les virus endogènes dans une lignée de cellules épithéliales de rein de porc.

L’obstacle principal posé par les greffes de porcs sur l’homme est la présence, dans les tissus animaux, de rétrovirus (PERV –  Porcine Endogenous RetroVirus) dont le porc s’accommode mais qui sont mortels pour l’homme. Les 62 PERVs présents dans les reins porcins ont été éradiqués.

Les chercheurs espèrent identifier et éliminer les autres molécules porcines susceptibles d’alerter le système immunitaire humain et de générer des rejets.

“Ils espèrent avoir des embryons de cochons sans PERV, compatibles avec le système immunitaire, prêts à être implantés dans des femelles porteuses dès 2016” dévoile également Science.

lire la suite sur Science Mag et BBC